美克尔憩室是一种在人群中发病率为2%的生理现象，通常终身无症状，但在手术或尸检时可能偶然发现。大多数有睡室的人在3岁以下会表现出症状，且症状一旦出现，往往非常严重，需要手术治疗。美克尔憩室只有在出现并发症时才会表现出症状，其并发症的发生率占15%～30%，可发生在任何年龄段，其中一半发生在10岁前。
最常见的并发症是小肠梗阻，约占25%～54%。憩室引起的肠梗阻主要是低位梗阻，多为绞窄性，与其他粘连引起的肠梗阻难以区分。美克尔憩室引起的肠梗阻的主要症状包括阵发性腹痛、恶心呕吐、发热、果酱血便等。如伴有肠扭转或绞窄肠梗阻，病情会急剧恶化，可能出现明显的水肿、电解质紊乱、严重休克和腹膜炎等症状。
除了肠梗阻，美克尔憩室还可能导致憩室溃疡出血。由于憩室内存在异位胃粘膜，其腺体可分泌盐酸和消化酶，导致粘膜侵蚀和消化性溃疡，进而引发出血和憩室穿孔。在美克尔憩室的血便病例中，异位粘膜的检出率高达81%～100%。溃疡出血约占30%，最高可达70%，常见于婴幼儿。
美克尔憩室还可能引发穿孔和腹膜炎等炎症。这些症状可能与急性阑尾炎等难以区分，因此诊断时需谨慎。美克尔憩室的炎症可能是由休息室内的异物引起的。急性休息室炎的临床表现与急性阑尾炎相似，疾病开始为右下腹痛，持续腹痛，无转移右下腹痛史。肌肉紧张和压痛点靠近右脐部，高于一般阑尾部位，还常伴有腹泻或便血。
除了以上并发症，美克尔憩室还可能进入腹股沟、股部或脐疝疝囊等部位，其中右侧大于左侧，男性多于女性。这些症状可能在腹股沟疝囊内形成憩室疝。由于美克尔憩室单独嵌入疝囊的诊断极其困难，容易误诊和延误治疗。对于出现腹股沟敏感等症状的患者应及时诊治。
美克尔憩室的术前诊断较为困难，因此右下腹炎症、小肠梗阻和下消化道出血等症状出现时，应考虑美克尔憩室的并发症可能性。核素锝扫描可用于诊断消化道出血的原因。当非手术治疗无效时，需要手术治疗。在手术过程中要仔细检查回肠末端与盲肠的距离以确定病因。
