洁净车间设备清洗原则(洁净车间操作规程)

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　　净化车间无尘卫生如何控制？

　　 1.概念和分类

　　在自然界中，有许多肉眼无法直接看到的微小生物，必须用显微镜放大才能观察到。这些微小的有机体总是被称为微生物。微生物虽然微小，但有一定的形状和结构，在适宜的环境下生长繁殖很快。它们在自然界中发挥着巨大的作用，是各种物质转化的原因之一。比如土壤中的微生物可以将动物蛋白转化为无机含氮化合物，以供植物生长发育的需要，植物为人和动物所用。有些微生物可以使人和动植物生病，有些微生物可以直接用于治疗疾病，如用于腹泻的乳酸菌制剂乳糖酶，有些微生物可以产生一些有用的物质并应用于工农业生产，如酿酒、发酵和抗生素生产。微生物与人类息息相关，大多数微生物对人类是有益的，也是必需的。没有微生物，植物就无法代谢，人和动物就无法生存。只有少数微生物会引起人类或动物的疾病。这些病原微生物被称为病原微生物或病原细菌。

　　目前，微生物的分类包括七大类。即病毒立克次体分枝细菌放线菌螺旋体真菌(酵母菌、霉菌)。第一个小而低，最后一个逐渐大而高。本课程只介绍三类。

　　 2.特征

　　微生物除了具有微小个体和简单结构的基本特征外，还具有一些不同于许多生物的其他特征。

　　种类繁多

　　微生物的数量和种类是惊人的。一滴水，一个土壤颗粒，往往就是一个微生物“社会”。其中，土壤中的生活密度最高，1克肥土往往含有上亿至数十亿个微生物；贫瘠的土壤每克也含有几百万到几千万个细菌。一只脏苍蝇全身可以携带5亿多个细菌，三对细菌可以附着700万到1000万个细菌，可见微生物的密度。各种微生物也相当可观，自然界已知的微生物大约有10万种。据估计，这个数量只占自然界微生物种类的1/10，因此微生物资源的开发潜力很大。特别是微生物的生理类型多种多样，如细菌光合作用；化学合成；生物固氮；厌氧生物氧化和碳氢化合物代谢；合成各种次生代谢产物：如抗生素、毒素、维生素、赤霉素等。分解各种复杂化合物，如纤维素、木质素、几丁质、琼脂、角蛋白；一些塑料等分解剧毒物质的物质，如苯酚、氰化物、甲醛、多氯联苯等。显然，各种代谢类型的微生物可以为生产实践和科学研究提供丰富的菌种资源。

　　分子间的范德华引力主要是由瞬时偶极子引起的，这种弱力与分子中的原子数(对应于电子数)有关，也与分子间的近似接触面积有关。多一个碳原子，以上两个因素都会增加。

　　 1m=102cm=106 m=109nm=1010a (A)

　　 (2)分布广泛。

　　微生物是地球上分布最广的生物。在浩瀚的大自然中，土壤、水、空气、动物、植物和人体中都存在着大量的微生物。从炎热的赤道到寒冷的极地；从阳光强烈的万米高空，到常年没有阳光的万米谷底；从一望无际的绿色平原到荒芜的沙漠；从冰雪高山到泥泞沼泽，到处都有微生物的痕迹。特别令人兴奋的是，一些微生物可以在异常条件下存活，如耐酸细菌可以在10%的硫酸溶液中生存，暗热细菌可以在98以上的温泉中生存，有些甚至可以在温度高达200 ~ 300的深海火山口附近活动。嗜盐菌可以中和死海中含盐量高达23% ~ 25%的盐块，甚至30%的提取钠溶液。

　　 (3)快速繁殖

　　微生物的繁殖速度也很惊人，比高等动植物快得多。有些细菌在合适的条件下每20分钟就能繁殖一次，比如大肠杆菌。20分钟后一菌可一分为二，每小时可分三次。这样一个细菌繁殖三代就可以产生八个细菌。即：

　　 1小时123=8

　　 2小时823=64

　　 3小时6423=512

　　 4小时51223=4096

　　以此速度，24小时可繁殖72代，其增殖速度相当惊人。然而，由于各种条件的限制，这种繁殖速度是不可持续的。尽管如此，将微生物的快速繁殖能力应用于工业发酵，在短时间内获得大量增殖、收获或更多的产品，具有重要意义。

　　 (4)新陈代谢旺盛

　　微生物个体虽小，但表面积与体积之比很大。也就是说，一个物体分割得越细，单位体积所占的表面积就越大。因此，微生物细胞本质上是独立的活体个体，体积小，面积大，能与周围环境快速交换物质。因此，微生物具有很强的合成和分解能力，其代谢强度远高于高等动植物。比如有人认为，活跃的大肠杆菌每小时可以消耗自身重量2000倍的糖分。乳酸菌每小时可以产生自身重量1000 ~ 10000倍的乳酸。念珠菌合成蛋白质的能力是大豆的100倍，肉公牛的1万倍。可见微生物的这种高效吸收转化能力具有很大的应用价值。

　　 (E)容易变异。

　　在漫长的进化过程中，微生物的适应性和变异性比高等动植物更加突出。这是因为微生物个体小，对外界环境条件特别敏感。因此，当环境发生剧烈变化时，大部分个体很可能死亡并被淘汰，而少数个体发生变异以适应新的环境。从利用微生物的角度来看，微生物的这种可变性既是有利的，也是不利的。有利地，可以利用易变异的特性进行菌株育种，并且可以在短时间内获得优良的菌株。比如青霉素产生菌，初始产量只有几十个单位每毫升，通过大量的人工诱变育种，培育出了产量上万个单位每毫升的优良菌株。不利的是，即使是优良的菌株，如果它们没有被适当地保存或者已经在人工培养基上多次传代培养，菌株的优良特性也容易退化。比如球孢白僵菌菌株，移植30代后，致病力下降50%。可见，充分了解和应用微生物的特性对于微生物的利用和转化是极其重要的。

　　细菌

　　细菌是单细胞生物，可以独立生长和繁殖。种类繁多，大小不一，平均大小约1.0 m，用显微镜放大1000倍，只有1.0mm大小，肉眼看不见。通常会看到菌落。菌落是在固定的培养基上生长繁殖后肉眼可见的细菌群体。不同细菌形成的菌落形状不同，可根据其形状、大小、颜色、透明度、粘度、边缘形状等特征进行区分。

　　细菌的形态并不完全相同，一般可分为三种，如图5-1所示。

　　 1.球菌单独存在时呈球形，可分为单核细胞增生、双球菌、链球菌、四球菌、八球菌、葡萄球菌等。根据它们的划分方式和划分后的排列。细菌的直径约为0.5~1.0m

　　 2.芽孢杆菌为杆状或近杆状。大小、长短、粗细差异很大，有的与球虫大致相似，称为球虫；有些杆菌的一端肿胀成棒状，称为棒状杆菌；有些呈链状排列，称为链霉菌；有些长成侧枝，称为分枝杆菌。大多数杆菌长约2.0 ~ 3.0微米，宽约0.5 ~ 1.0微米，病原菌种类最多。

　　 3.弧菌和螺旋菌是弯曲的或螺旋形的，其中只有一种是弯曲的和逗点状的，s

　　病毒是体积最小、结构最简单的原始生物，没有细胞结构，只是寄生在其他生物的细胞内，利用宿主细胞的酶系统和营养物质进行生长繁殖。病毒大部分呈球形，少数呈杆状或砖状，细菌病毒(噬菌体)大部分是蝌蚪状，平均大小只有0.1m，比细菌小10倍左右。最小的病毒只有0.01m，接近蛋白质分子。大部分病毒都能通过过滤网，所以俗称病毒性病毒。

　　 (3)真菌

　　真菌是体积最大、结构最复杂的微生物。真菌在自然界中广泛存在，如塑造衣服和食物的霉菌，酿酒或制作酒精面粉的酵母都是真菌。致病真菌也很常见，如浅表皮肤上的癣。真菌不耐热，60加热1小时就被杀死。真菌分为单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌，俗称酵母，呈圆形或椭圆形，平均大小约5.0m m，常以出牙状态存在，出芽是其繁殖方式；多细胞真菌一般称为霉菌，其菌丝体呈丝状。许多菌丝体相连形成菌丝，菌丝缠绕形成菌丝体。一般宽度为3.0 ~ 1.0 m，长度无法计算。

　　由螺旋体、放线菌、立克次氏体、支原体四种微生物引起的人类疾病一般比较少见。

　　二。细菌的结构和性质

　　 (一)细菌细胞的基本结构

　　细菌的基本结构是指各类细菌的细胞结构，包括细胞壁、细胞膜、细胞质、细胞核、包涵体等。如图5-2所示。

　　 1.细胞壁位于菌体的最外层，是一层无色透明的薄膜，平均厚度约为10 ~ 25纳米。坚韧有弹性，作用是固定和维持细菌的形状，保护菌体。它主要由蛋白质、脂类和多糖组成。

　　 2.细胞膜或细胞质膜细胞膜紧紧地贴在细胞壁的内层，在细胞质的外面，所以也叫细胞质膜。它是一种薄而柔软有弹性的膜，主要由脂质、蛋白质、核糖等化学成分组成。膜具有选择性半透膜的功能，对维持细菌与外界物质的交换起着重要作用。

　　 3.细胞质是细菌的基本物质，处于溶解状态。它的主要成分是水、蛋白质、RNA和脂类。细胞质中有许多酶系统，能将外界的营养物质合成转化为复杂的生命体，并不断更新细胞内的结构和成分，以维持其生长和代谢。

　　 4.包涵体存在于细胞质中，可分为两类：

　　 (1)含有脂肪、肝糖、淀粉和蛋白质的异染颗粒。

　　 (2)代谢产物包括硫酸钙、草酸钙等。

　　 5.细胞核位于细胞质中，呈圆形或椭圆形，对细菌的繁殖有重要作用。细胞核中的脱氧核糖核酸(DNA)与细胞的遗传和变异密切相关。

　　 (二)细菌细胞的特殊结构

　　有些细菌除了具有上述基本结构外，还具有一些特殊的结构，如荚膜、孢子、鞭毛、菌毛等。

　　 1.荚膜在一定的营养条件下，一些细菌会分泌一种粘稠物质到细胞壁表面，形成一层很厚的膜(约0.2m)称为荚膜。胶囊含有大量的水分，可以保护细菌不被干燥。细菌的荚膜与细菌的致病性有关。有荚膜的细菌不容易被白细胞吞噬，所以可以在体内生长繁殖并引起感染。

　　 2.孢子当某些细胞生长到一定时期或外界条件发生变化，对细菌生长不利时，细菌内的细胞质脱水浓缩，逐渐形成圆形或椭圆形体，位于细菌的中心或末端，称为孢子。如图5-3所示，孢子是细菌的休眠体，一个繁殖体只能形成一个孢子。孢子外面有几层厚而密的膜，可以抵御外界的不良环境。对高温、干燥、光照、化学物质等有较强的抵抗力。而不是繁殖体。不形成孢子的细菌在70以上逐渐死亡，但孢子能耐受100或更高。因此，杀死孢子比杀死细菌的繁殖体要困难得多。有些孢子存活多年而不丧失活力，遇到合适的条件还能生长繁殖。所以灭菌的效果要以杀死孢子为基础。

　　 (C)细菌的生长、繁殖和代谢物

　　 1.细菌的繁殖方式细菌的繁殖方式是简单的无性二分分裂法，即一个细菌分成两个，两个分成四个，以此类推。因为球菌是沿着一个平面或几个平面，所以呈链状、葡萄状、双球菌状、四球菌状、八球菌状。芽孢杆菌通常沿横轴分裂，如图5-4所示。

　　大多数细菌繁殖很快。例如，大肠杆菌在合适的条件下，每20分钟可以繁殖一代。如果保持这个速度10个小时，一个细菌可以繁殖10亿个。细菌虽然繁殖得那么快，但是受到各种因素的制约，一定不是无限繁殖的。

　　 2.生长和繁殖的条件

　　 (1)水生细菌的生长繁殖是从外界吸收营养物质，通过其众多的酶系统，进行一系列的生化反应，分解成简单物质，然后吸收利用。这种利用需要一定的水分，可以通过先溶解养分，再扩散吸收来实现。同时代谢产物也通过水的扩散排出体外，所以水是细菌生存不可或缺的物质。

　　 (2)碳氮化合物、无机盐等。是细菌营养的必需物质。

　　 (3)气体氧气、二氧化碳和氮气与细菌的生长繁殖密切相关。有些细菌必须有充足的氧气供应才能生存，它们被称为需氧菌，如结核分枝杆菌；另一类则相反，需要生活在缺氧的环境中，但氧气的存在对它们的生长是不利的，这种细菌叫厌氧菌，比如破伤风杆菌；但大多数致病菌介于两者之间，既需氧又厌氧的称为兼性厌氧菌，如大肠杆菌。

　　 (4) pH大多数病原菌生长最适宜的pH值为pH 7.2 ~ 7.6。

　　 (5)温度根据细菌对温度要求的不同，可分为嗜冷菌、嗜冷菌和嗜热菌。一般致病菌的适宜温度与人体体温基本相同，所以细菌的实验室培养采用37。(模具25)

　　 3.代谢产物在细菌的生长繁殖过程中，可以产生大量的代谢产物，有些是分泌到细菌外的，有些是细菌内含有的，有些代谢产物是对人体有益的，如抗生素、维生素等；但有些代谢产物对人体有害，如热原。一旦这些产品进入人体，它们会导致疾病或体温升高。

　　 (4)人工培养细菌

　　人工培养细菌，利用培养基使细菌生长繁殖，是一种检查和分离细菌的方法。按照一定比例的细菌生长繁殖所必需的营养物质和水，配制适合细菌生长繁殖的营养环境-培养基。一般来说，培养基可以分为三种：固体、半固体和液体。常用的是液体培养基，又称肉汤培养基，即一般牛肉膏(或1.3%牛肉酱)加1%蛋白胨和0.5%氯化钠，这是最基本的培养基。液体培养基加热溶解，加入2%琼脂浓缩，为固体培养基。如果加入0.2 ~ 0.5%琼脂，则为半固体培养基。根据细菌的类型和培养细菌的目的，可以制备不同种类的培养基。

　　 (5)微生物在自然界的分布

　　微生物在自然界中分布广泛。空气、土壤、水、食物、动植物、人体、器皿和物品等都有很多种微生物。土壤中微生物的种类和数量最多，1克肥沃的土壤中就有几亿到几十亿个微生物。河流、湖泊、海洋、池塘等地方也是微生物最容易生存和繁殖的地方。

　　了解微生物的分布对于控制和破坏微生物，进行灭菌、消毒和无菌操作，防止微生物污染具有重要的现实意义。例如：

　　 (1)选择注射用水水源时，要考虑水源是否被污染，是否可利用。

　　 (2)空气中常含有细菌、真菌孢子和孢子等。是某些制剂可能的污染源之一。空气传播的细菌一般附着在灰尘上，长时间漂浮在空气中；通过打喷嚏、咳嗽、唱歌、说话等方式，从口鼻喷出的雾滴长时间漂浮在空气中。

　　 (3)人体和与外界沟通的粘膜经常与天然微生物相遇，所以身体的某些部位经常存在一些微生物。如大肠杆菌、乳酸杆菌等。存在于肠道中；葡萄球菌、流感病毒等。常见于鼻咽；各种球菌、螺旋体、真菌等。常见于正常人的口腔或皮肤中；泌尿生殖道常见革兰阴性球菌和杆菌，所以其中一部分可以感染他人，所以不适合无菌操作或某些制剂。

　　三。污染药物制剂的常见细菌

　　污染药物制剂的常见细菌是一些生命力较强的细菌，如葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和一些霉菌等。抵抗力弱的细菌一般不容易造成污染。

　　 1.葡萄球菌革兰氏染色阳性。不同种类的葡萄球菌有不同的颜色。根据菌落的颜色，分别命名为金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、橙色葡萄球菌等。

　　葡萄是一种致病菌，可引起局部感染，如疖、脓肿、伤口感染、化脓、肺炎、败血症、骨髓炎等。食物或药品被葡萄球菌污染后，会对食用者造成肠炎。

　　 2.大肠杆菌是革兰氏阴性。大肠杆菌侵入人体的某些部位，也会引起相应的感染，如胆管炎、尿路感染等，往往与大肠杆菌有关。大肠杆菌是污染药物制剂的常见细菌。由于常存在于粪便中，其污染常表示粪便等污染(或卫生不良)，可使制剂变质。

　　 3.铜绿假单胞菌革兰氏染色阴性。铜绿假单胞菌是一种致病菌，可引起肠道肠炎、伤口化脓性感染、中耳炎、尿路感染、肺炎、败血症、脑膜炎等。绿脓杆菌侵入眼睛会导致失明。铜绿假单胞菌是一种重要的制剂污染细菌。

　　 4.枯草杆菌常污染制剂，侵入眼睛可引起结膜炎。

　　此外，酵母能在糖液中产生有机酸，霉菌能使食物和中药材变质，被这些细菌污染的制剂容易变质。

　　第四，外界因素对微生物的影响

　　微生物的生命活动与外界环境密切相关，适宜的外界环境可以促进微生物的生长和繁殖。当环境不适宜时，微生物的代谢活动也会发生变化，引起微生物的变异或抑制，甚至死亡。在实际工作中，一方面可以创造有利条件，促进微生物的生长繁殖，检查产品中是否有细菌，有助于控制和提高产品质量。另一方面，可以利用对微生物生长繁殖不利的因素来抑制或消灭微生物，从而达到消毒灭菌的目的。本节重点介绍外部环境对微生物生长的不利因素。

　　 1.温度和化学因素温度和化学因素对微生物的生长繁殖有很大的影响，在物理灭菌和化学灭菌中会有描述。

　　 2.pH值pH值对微生物生长的影响见表5-1。

　　表5-1效果

　　生长受到严重抑制。

　　无法生长

　　 3.湿度和温度会促进细菌的生长，特别是对地霉菌。所以防止温度过高，对避免细菌感染和霉变有一定的作用。

　　 4.渗透性微生物细胞是半透性的，对水是可渗透的，但对其他物质是选择性的。低渗透性的药液会使细胞膜胀大，而高渗透性的药液会使细胞内的水分渗出并脱水。所以一般来说，微生物在浓盐溶液或浓糖溶液中不易生长繁殖，这是由于细菌细胞内渗水而脱水。如果蔗糖对微生物来说是一种很好的营养物质，那么单一糖浆中含有85%的蔗糖，是其等渗浓度9.25%的9倍多，但却能阻止细菌生长。但如果浓度不够，就容易让细菌滋生腐坏。

　　动词（verb的缩写）相关术语解释

　　灭菌是指杀死或去除所有微生物的繁殖体和孢子，使其完全无菌。

　　消毒就是只杀死病原微生物，使其不成为传染源。

　　灭菌是指利用化学物质或物理因素在短时间内杀死微生物。

　　即抑制微生物繁殖体的生长和繁殖。

　　防腐是指防止或抑制微生物生长和繁殖的方法。

　　无菌意味着没有任何活的微生物。

　　卫生保护

　　目录

　　第一节健康的基本概念

　　第二节健康管理

　　第三节环境卫生

　　第4节工艺卫生

　　第三节人员健康

　　第一节健康的基本概念

　　药品是用于预防和治疗疾病，恢复和调节身体机能的特殊商品。药品的质量直接影响人民的身体健康和生命安全。

　　药品的卫生状况对患者来说非常重要。例如，注射用药物通过人体皮肤进入肌肉和静脉。如果药物中有未被杀死的细菌毒素，它们可以随着药物进入患者体内，导致复杂的病情或新的感染和毒性作用。甚至死亡。比如眼用制剂，由于作用于眼睛的黏膜，这些药物会污染细菌(金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等。)并可能导致感染甚至失明。因此，在药品生产的全过程中，必须采取各种措施，严格控制可能影响药品质量的各种因素。其中最重要的措施之一就是采取必要的卫生措施，防止药品被微生物和其他杂质污染。在医药行业的历史上，因忽视卫生管理而导致药品污染的事故数不胜数。

　　 755-79000第七章卫生第四十八条至第五十六条对药品生产企业的环境卫生、车间卫生、人员卫生作了明确详细的规定。

　　 055-79000第五条规定，开办药品生产企业的第二个条件是“具有与药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境”。

　　第九条规定药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的《规范》的要求，制定并执行保证药品质量和卫生要求的规章制度，强调卫生是开办药厂的必要条件。

　　 (一)生产卫生监督的目的和意义

　　根据《药品管理法》第四十八条“药品生产企业应当有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并指定专人负责。”药品的生产应根据产品品种和生产步骤的要求，在各个卫生区进行。仅仅划分生产过程各个环节的卫生区域级别是不够的。生产过程中仍然存在各种污染因素。因此，严格制定卫生管理标准和制度，对厂房、设备、生产介质、工艺、人员进行卫生监督，是非常重要的。卫生监测的任何结果都可以指导生产过程，并在药品质量中发挥重要作用。

　　 (2)卫生监督的管理范围

　　卫生监督应包括微生物检测和对可能影响生产过程的各种因素的监测：(1)洁净区的进气过滤；(2)空气分配和空气交换

　　洁净区内非活性粒子的计数可以在工作和非工作状态下进行。如果测试是在工作条件下进行的，那么计数点应该是产品最容易受到污染的地方。一些操作(如粉末处理)会产生颗粒，这可能导致该区域的卫生偏离相应的水平。此时，可以在粉末处理完成后进行测试计数。

　　 2.活性粒子计数

　　 (1)空气采样法一般用于空气中活性粒子的计数，也可采用琼脂接触法和棉球划痕法。

　　 (2)直接接触产品者应做琼脂指试验。

　　 (3)在培养基的灌装和封口过程中，颗粒计数是无菌生产工艺验证的重要组成部分。

　　二、生产卫生学检验结果的评价

　　卫生学检验结果是药品生产过程中产生的重要数据之一，直接反映药品生产环境的卫生状况，是药品批生产记录的重要组成部分。生产中的卫生学检验对注射剂非常重要，尤其是冻干粉针剂和最终容器中不能灭菌的生物制品，是药品质量的重要依据。

　　卫生学检验结果是：一方面在无菌生产过程中起到指导作用；另一方面，根据生产过程中每个环节的检测结果，及时发现存在的问题，及时处理，保证药品质量。GMP中的卫生是指：环境卫生、工艺卫生、人员卫生。

　　卫生是指对生产区域、生产厂房及其周围的卫生要求。

　　工艺卫生是指对所有使用的材料、生产过程和设备的卫生要求。

　　卫生是指对生产现场人员的卫生要求。

　　第二节健康管理

　　一、健康管理：

　　 1.企业应根据GMP的要求，建立生产区域、环境、设备和个人的卫生规定。

　　卫生法规的主要内容

　　 (一)清理工作的范围和内容；

　　 (2)清洁方法和程序；

　　 (3)清洗剂、消毒剂、杀虫剂及其制剂；

　　 (4)清洁工作的频率；

　　 (5)卫生检查和评估；

　　 (6)其他。

　　 2.卫生管理标准包括：环境卫生、过程卫生和人员卫生等。

　　 3.一般生产区、洁净区(根据不同空气洁净度等级另行制定)、储存区、采样室、休息室、更衣室、实验室等。应制定相应的卫生管理规定。

　　 4.每项卫生管理规定一经颁布实施，就是卫生管理的基准文件，是制定清洁操作规程的依据和准则，是各部门实施卫生管理和卫生监督控制的依据和准则。

　　 5.各种卫生措施的核心是防止污染和交叉污染。

　　第二，卫生标准的实施。

　　 1、建立清洁操作规程，以保证卫生管理规程的实施。生产部应组织相关部门制定相应的清洁作业程序(或规程)，如厂房、设施、设备、工具、清洁工具等的清洁作业程序。

　　 2.在生产过程中，涉及到人、机、物、方法、环境的每一个细节都要有相应的卫生规定。

　　 3.应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物应及时处理。

　　 4.在生产前和生产过程中，必须保持符合标准的卫生条件。生产结束后，应立即悬挂“未清洗”或“待清洗”状态卡。

　　 5.在下达生产指令的同时，必须同时下达相关的清洗指令。

　　 6.应验证设备清洁。

　　第三，健康标准的监测

　　 1.生产过程中卫生措施的实施和结果由质量管理部的质量控制员根据卫生监控标准进行监控，并采用相应的各项清洁度评价标准进行监控和检查。

　　 2.清洁状况应严格按照《卫生状况标识管理规定》进行记录。每次生产前，授权人员o

　　 2.定期培训和评估洁净室(区)内的工作人员，包括维护和辅助人员，在卫生学和微生物学、洁净操作等方面的基本知识。

　　第三节环境卫生

　　药品生产环境是指与药品生产有关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人员的卫生状况。055-79000第八条规定：“药品生产企业应当具有清洁的生产环境，厂区内的地面、路面和运输不得对药品生产造成污染；生产、行政、生活及辅助区域的总体布局应当合理，不得相互干扰。卫生包括厂区、车间和储存区的卫生。

　　第一，工厂环境

　　 1.对厂址和环境的要求

　　 055-79000第三十九条规定“药品生产企业所在环境的空气、场地、水质应当符合生产要求。生产工厂内和周围不应有污染源。废物转运站应离开生产区”。也就是说，药厂的选址要注意周围的环境卫生条件，比如空气、土壤、水有没有污染，有没有生活垃圾场、污水站，特别是有没有化工厂、生产厂、人口密集区。空气污染对药品生产的环境健康影响很大。生产环境中空气尘粒浓度越低，越有利于空气净化。据有关统计，农村的空气污染低于城市，甚至低于城市工业区。所以工厂选址最好选在远离城市的非工业区，在郊区或者农村。

　　 2.工厂环境的绿化

　　 055-79000第八条规定：“厂区内的地面、路面和运输不得对药品生产造成污染”。所以要求药品产地有比较高的绿化面积，绿化面积要达到50%-70%。绿化区内不应种植对空气有影响的观赏花木、高大乔木、花粉、绒毛、花絮等树种。

　　 3.厂区货物的存放：厂区内的车辆及其他产品必须放置在平面布置图指定的区域；根据需要设置、量化和放置。

　　 4.废物和垃圾处理

　　 (1)废弃物和垃圾必须放置在密闭的容器或袋子中，并及时运送到指定的堆放地点。

　　 (2)厂区附近的垃圾站与厂区之间必须采取有效的隔离和消毒措施，并指定专人定期、及时清扫，对容器进行清洗和消毒。

　　 5.厂区建设

　　在厂区施工时，必须采取有效的隔离措施，将施工现场与厂区周围环境隔离开来。应有明显的施工标志，不得污染厂区环境、物料运输和药品生产。

　　三。工厂环境卫生

　　 1、一般生产区环境卫生要求

　　 (1)厂房内表面本色清晰，无霉变、渗漏和洁净死角，灯具和管道无灰尘。

　　 (2)地面平整、光滑、清洁、无积水和杂物；地漏干净无水垢。

　　 (3)车间密闭，有防止昆虫和其他动物进入的措施；生产区没有动物或昆虫。(五防：防尘、防蚊、防蝇、防虫、防鼠)。

　　 (4)物料和中间产品应放置在固定的位置，包装整齐，有防尘措施，并有明显的状态标识。

　　 (5)所有非生产物品和私人物品不得带入和存放在生产区。不在生产区域从事与生产无关的活动。

　　 (6)走廊、过道、电梯间应整洁、畅通，不得堆放任何物品。

　　 (7)人流和物流分开，标识清楚。允许人和物通过规定的通道进出，不允许通行。

　　 (8)同一手术室或相邻手术室的手术安排应合理，避免交叉污染。

　　 (9)生产过程中产生的废物用密封容器包装

　　 (12)工作台(包括药材净选工作台)表面应光滑，不易产生脱落。

　　 2、洁净区环境卫生要求

　　 (1)门窗、各种管道、灯具、风口等公共设施，墙壁与地面的交接处应保持清洁，无浮尘。

　　 (2)地漏干净，经常消毒，经常保持液密状态，盖紧。

　　 (3)洗手池、工具清洗池等设施应保持内外清洁，无浮尘、污斑、水迹。

　　 (4)缓冲室、传送柜、传送窗等缓冲设施的两扇门不能同时打开。不工作时，关闭分动箱门(窗)。

　　 (5)严格控制进入洁净室的人数，只有该区域的生产操作人员和经过批准的人员才能进入；工作时，手术室的门要关好，尽量减少出入次数。应对临时外来人员进行指导和监督。对进入洁净室的人员实行登记制度。

　　 (6)在洁净区作业时，要稳扎稳打，轻装轻放，不做与作业无关的动作和不必要的交谈。

　　 (7)清洁区内所有物品应固定、量化、固定，无任何不必要的物品。

　　 (8)各种器皿、容器、设备、工具、桌椅、清洁工具等。洁净区使用的材料应不脱落，易于清洁和消毒，不生锈或发霉。不应使用竹、木、陶瓷、铁等材料。不宜使用不易清洗、凹凸不平的架子、柜子和设备。

　　 (9)清洁工具用后及时清理。及时消毒干燥，放置在通风良好的洁具清洗间指定位置。使用前后，检查拖把和抹布是否会脱落纤维。空气洁净度等级不同的生产区域使用不同的清洁工具，不能相互搭配使用。进入无菌室的清洁工具需要先消毒。清洁剂和消毒剂应定期交替使用。

　　 (10)文件、笔等。必须清洗，进入无菌室的物品必须消毒。

　　 (11)生产过程中的废弃物应及时放入洁净无尘的容器或口袋中，在指定地点密封，并在生产结束时按规定及时清理出洁净区。使用的容器或口袋应该是一次性的。

　　 (12)霍乱、鼠疫、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒等高风险病原体的生产作业结束后，疑似污染的物品应就地消毒，并单独灭菌后方可移出工作区域。

　　 (13)洁净室不得安排三班倒生产。每天要留出足够的时间进行清洁消毒。换品种时，要保证有足够的间歇、间隙和消毒。

　　 (14)必须定期监测洁净室环境。监测频率和项目应根据验证结果制定洁净室(区)环境监测表。

　　 (15)定期清洁初级和次级空气过滤器，并更换高效空气过滤器。空气清洁度等级，初效空气过滤器更换周期表(在二级生产的情况下)

　　空气清洁度等级初效空气过滤器中效空气过滤器

　　 00，每周和每月

　　每周每两个月一万

　　每周每三个月10万

　　每周每三个月三万

　　高效微粒空气过滤器

　　下列情况应更换：

　　 (1)气流速度降到最低，更换初期和中期效果不明显；

　　 (2)输出风量为原风量的70%；

　　 (3)存在不可修复的泄漏；

　　 (4)一般1-2年更换一次。

　　 3.储存区的环境卫生要求

　　 (1)储存区周围环境整洁，无粉尘、有害气体、垃圾、污水等严重污染源；地面平坦、干净、无积水，沟渠畅通，地势干燥。

　　 (2)库房内表面光洁、平整、无尘、无霉变、无渗漏、无清洁死角，做到窗明几净。

　　 (3)仓库地面平整、无缝、清洁、无积水、无杂物。

　　 (4)仓库的门窗结构严密，设施能有效防止虫、鸟、鼠等动物的侵害

　　 (5)仓储区应分为办公区和仓库。办公区域整洁干净，仓库实行固定管理。仓库中的所有物品，包括材料、运输工具、衡器等。按固定要求定位定量包装整齐。仓库里的所有物品都应该是干净的，没有灰尘和油污。

　　第4节工艺卫生

　　一、材料卫生

　　 (1)投入生产的材料必须符合质量标准，并有发放证书和合格证；包装应完好，无潮湿、混杂、变质、霉变、虫蛀、鼠咬等现象。

　　 (2)物料进入生产区前，应在外包装清洁室(准备室)拆除外包装；如果不能脱下外包装，要进行擦拭外包装、吸尘等清洁处理，保证清洁无尘。进入无菌室的材料需要灭菌。物料应整齐地堆放在生产区的指定位置。

　　 (3)工作结束后，应及时整理和归还材料。多余的材料不能存放在生产区。

　　 (4)除上述要求外，中药原料还需符合以下要求：

　　一、中药材使用前必须按规定进行分拣、整理、切制、炮制、清洗等处理。

　　 B.选用的药材要用流水冲洗。用过的水不得用于清洗其他药材。不同的药材不宜同洗。

　　 C.清洗后未干燥的湿药材必须及时喂入。药材和炮制品洗净切碎后不宜露天干燥，应采用烘干法。

　　 (5)与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体应经过净化处理，以满足生产要求。二。生产过程的卫生要求

　　 (1)各车间、工艺、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲间、设备应根据规程要求和空气洁净度等级制定相应的清洗操作规程，主要包括：清洗范围、清洗工具、方法、程序、间隔时间、清洗剂名称、浓度和配制方法；消毒方法、间隔时间、消毒剂名称、浓度和配制方法；清洁工具的清洁方法和存放地点；以及清洁和消毒结果的评估。

　　 (2)各车间、工序、岗位应绘制定位图，实施定位管理，保持生产过程中良好的生产秩序。

　　 (3)生产中使用的各种器具和容器应清洁，表面不得有异物或残留物。使用后，容器应立即按照清洁规则进行清洁，必要时进行消毒。不得有洗涤剂和消毒剂的残留。

　　 (4)生产车间、装配线、设备、容器等。应该有卫生状态标志。

　　 (5)每批生产结束时，应按规定清理现场。

　　 (6)净化空调系统运行达到自净后，方可开始生产洁净区。

　　 (7)洁净区内表面(包括天花板、地板、门窗)、桌椅、洗手池、地漏、更衣柜、更衣室、缓冲间、鞋柜等必须在洁净区每日生产结束后或品种变更后进行清洁消毒。

　　 3.无菌药品生产过程中的卫生要求

　　 (1)应采取措施避免最终清洗后材料、容器和设备的二次污染。措施包括：照射紫外线、遮盖等。

　　 (2)应当规定直接接触药品的包装材料、设备和其他物品从清洗、干燥、灭菌到使用的间隔时间；如灭菌要在4小时内使用。

　　 (3)应规定从制备到灭菌或灭菌过滤的时间间隔。如果药液从配制到过滤不超过6小时，则从封装到灭菌不超过6小时。

　　 (4)物料、容器、设备或其他物品需要进入无菌操作区时，应进行消毒或灭菌。

　　 4.非无菌药品液体制剂的制备、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。如果药液的制备在过滤结束后的6小时内完成

　　 7.与生物制品生产过程无关的人员不得进入疫苗生产控制区。进入时，应穿无菌防护服。三。设备卫生

　　 055-79000第三十二条规定“直接接触药物的设备表面应光滑、平整，易于清洗或消毒，耐腐蚀，不与药物发生化学变化或吸附药物。主要设备的清洗、消毒或灭菌应建立相应的制度和程序，应有操作记录和检查、验收或验证记录。从而保证设备清洗的可靠性。

　　 1.每批产品生产完毕后，每天都必须按照标准操作程序对设备进行清洁。清洁要求设备主体干净，无渗漏，轴暴露在光下，沟在底，设备本色；设备周围无油污、污水和杂物，与物料和产品直接接触的部位无物料或产品的残留痕迹。洁净区使用的设备、容器、管道清洗后，还必须用纯水或注射用水冲洗，并有效消毒；生产无菌药品的设备、容器和管道应当在清洗后进行灭菌。10级和10000级洁净区使用的洁净水要过滤。

　　 2.难以清洗的设备、容器、工具和管道应按品种专用。

　　 3.当原料药的生产设备和品种改变时，设备必须彻底清洗。某些难以清洗的设备可以用于生产或储存某些中间产品和原料药。

　　 4.常用工具、备件等。应存放在指定的工具柜中。摆放整齐，专人保管。清洁室内工具、模具、备件等。按照物料规定从物流通道进入，按照规定固定，整齐堆放在符合洁净室要求的货架上。

　　 5.洁净室中的清洁工具应采用真空清洁设备，如真空吸尘器。

　　 6、按照标准操作规程的要求，清理除尘器、管道系统和除尘器中的灰尘，注意动作要轻，避免扬起灰尘。

　　四。消毒和消毒剂

　　 1.消毒是指用物理或化学方法杀灭物体上或介质中病原微生物的繁殖体，但不能完全杀灭孢子。

　　 2.消毒剂：用于消毒的化学物质称为消毒剂。

　　 3、物理消毒法，常用紫外线照射法。

　　 4.影响化学消毒剂作用的因素

　　 (1)消毒剂的化学结构、浓度、消毒能力、协同作用和拮抗作用、接触时间；

　　 (2)微生物的种类、数量和环境；

　　 (3)氢离子浓度、表面张力、溶液中有机物质或其他钝化剂的存在；

　　 (4)待消毒物体表面是否光滑或多孔粗糙等。

　　 5、选择消毒剂的原则

　　 (1)高效、低毒、无腐蚀性，在使用条件下无特殊气味和颜色，不污染设备、材料和产品。

　　 (2)在有效抗菌浓度下，溶于或混溶于水，与其他消毒剂不存在配伍禁忌。

　　 (3)它对大的温度变化表现出长期稳定性，并且在储存期间是稳定的。

　　 (4)价格便宜。

　　 6.常用消毒剂的例子包括来苏儿(甲酚皂)、乙醇和甲醛。

　　 7.消毒剂品种要定期更换，防止耐药菌株。

　　 8.在生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择一种以上的消毒剂进行定期轮换和检测，防止产生耐药菌株。

　　 9.灭菌设备清洗后应标有“已清洗”等状态标志。如果对灭菌设备的储存时间有规定，超过储存时间后应再次灭菌。

　　第五节人员健康

　　 055-79000第五章卫生学第五十二条对人员工作服的选择样式和穿着方式有明确规定；第五十四条对人员的化妆和佩戴饰物有明确的规定；第56条规定了药品生产人员的健康状况。因为人总是在药品生产过程中操作，所以人是药品生产过程中最大的污染源之一

　　 2.直接接触药品的操作人员不得患有传染病或携带细菌(如足癣、甲癣等)。)，否则应及时调离原岗位。

　　 3.因病临时离岗者，痊愈后须持医生出具的加盖医院印章的健康证明。

　　 4.生物制品生产、维修、检验和动物饲养的经营者和管理者应当接种相应的流行性细菌并定期体检。

　　 5.在生物制品生产区，生产人员不得从操作活微生物或动物的区域移动到没有明确规定的去污措施的操作其他制品或微生物的区域。

　　 6、从事生物制品生产和经营的人员应与畜牧人员分开。

　　二、工作服管理

　　 1.生产操作人员的工作服是指工作服、帽子、手套、口罩、袜子、鞋子和护目镜等。其作用是保证产品质量和安全生产。

　　 2.选材：工作服的材质要少灰尘，无脱落纤维和颗粒状物质，不起球，连续纺纱，质地光滑，不易产生静电，无粘连颗粒，平整，柔软，洗后穿着舒适；洁净室工作服的材质也需要有良好的过滤性，保证人体和内衣的尘粒不通过；同时耐腐蚀，耐水洗消毒处理和蒸汽加热灭菌，如：一般生产区的纯棉或涤棉；洁净区用30万级和10万级精梳纯棉纱面料；1000和100洁净区用抗静电涤纶长丝等。

　　 3.样式和颜色

　　 (1)各区域工作服样式颜色清晰，易于识别，并有个人编号；不同空气洁净度级别的工作服不能混用。

　　 (2)款式和颜色由企业决定。“以线条简洁、色彩淡雅、干净利落为宜。

　　 (3)干净的衣服要求线条简洁，无口袋，接缝处无外露纤维，领口、袖口、裤脚有弹性开口，无纽扣。

　　 (4)无菌工作服必须覆盖所有的头发、胡须和脚，并能阻挡人体脱落。

　　 (5)防护服还应考虑保护操作人员免受药物的影响。

　　 (6)生产人员与非生产人员、维修人员、品控人员、访客的服装款式和颜色应不同。

　　 4.穿戴

　　 (1)按照各生产区域的规定穿戴工作服，并遵守净化程序。

　　 (2)穿好工作服后，对着镜子检查工作服的穿着情况。要求：帽子要遮住全部头发，口罩要遮住口鼻，衣服要扣(拉)好，鞋子要穿好。

　　 (3)离开生产现场时，必须脱去所有工作服。

　　 (4)工作服应编号，专人专用。

　　 5.清洁周期

　　 (1)一般生产区的工作服，冬季和空调环境下每周至少洗两次，夏季无空调环境、粉尘较大时每天至少换一次。换品种的时候，工作服一定要洗。工作鞋每周至少洗一次。

　　 (2)在空气洁净度等级为30万和10万的洁净区工作，每班至少清洗一次，清洗衣物、帽子和口罩；工作鞋每班消毒一次。

　　 (3)应验证清洁工作服和无菌工作服的清洗周期。

　　 6.清洁要求

　　 (1)不同空气洁净度等级下使用的工作服应进行清洗、分类，必要时进行消毒或灭菌。

　　 1.10万以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内分别洗涤、干燥、整理，必要时按要求消毒成无菌工作服。

　　 2.30万级区域洁净工作服可与一般生产区共用一台洗衣机，但必须在同一空气洁净度等级环境下单独洗涤和分拣。

　　 (2)工作服清洗消毒时，不应带入额外的颗粒物。例如

　　 1.一般生产区10万级和30万级洁净区的工作服要用过滤后的饮用水洗涤。

　　 2、100级、10000级洁净区工作服初洗时用过滤后的纯化水洗涤，最后用过滤后的注射用水洗涤。

　　 3.干燥后，wo

　　 (3)清洁管理

　　 1.工作服应由专人洗涤、保管、发放和登记。

　　 2.更换后的工作服应集中在不同的区域，放入有明显标志的专用容器内。

　　 3.干净的工作服应存放在与工作服清洁度一致的储藏室内。

　　 4.清洗和待清洗的工作服应通过不同的通道进出。

　　 5.干净的工作服和无菌的工作服要一件一件放入口袋，袋子上明确标有工作服编号。

　　 6.工作服洗涤整理前，注意检查工作服是否有破损、拉链破损、纽扣脱落、缝线脱落等情况。使用前检查工作服是否符合要求，发现污染和损坏及时上报更换。

　　 7.无菌工作服应在灭菌后两天内使用，否则应再次灭菌。

　　 8、凡有粉尘、高度致敏物质、激素、抗肿瘤、避孕药、有毒有害物质等的工作服应分开存放，洗净、晾干、消毒。涉及活菌操作的生物制品应就地消毒。

　　三。个人卫生

　　 1.时刻注意个人清洁卫生，做到“四勤”:剪指甲、理发、刮胡子、勤换衣服、勤洗澡。

　　 2.上班前洗手，不要涂化妆品，上班时不要佩戴饰品或手表。

　　 3、离开工作场所，必须脱下工作服。

　　 4.不要将个人物品带入生产区，不要在生产区吃东西。生产区的饮水间应干净、整洁，不污染生产。

　　 5.保持双手清洁，在洁净室消毒。手消毒后，不再接触与工作无关的物品，不徒手直接接触药品。

　　 6.在无菌室要特别注意手的消毒，禁止徒手操作。

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