光动力疗法在口腔黏膜病治疗中的应用现状
作者：姚一琳，吴岚，上海交通大学医学院附属第九人民医院
疗法（photodynamictherapy，PDT）是一种联合应用光敏剂及相应光源，通过光动力学反应选择性破坏病变组织的全新技术，具有靶向性强、低毒微创、可重复操作等优点。光动力效应是否可用于疾病治疗有两个前提条件：一是特定病变组织对光敏剂的摄取和存留；二是靶部位较易受到光的照射。通常，实体恶性肿瘤、癌前病变及一些良性病变可较多摄取和存留光敏剂，只要这些病灶处于激光光纤的照射范围，光动力效应就能发挥其治疗功效。
口腔黏膜病位置表浅，光源设备容易进入，其中口腔黏膜潜在恶性疾病常伴有不同程度的上皮异常增生。因此，学者们提出了将PDT应用于口腔黏膜病临床诊治中的设想，并就此展开了广泛和深入的研究探讨。
1.口腔扁平苔藓
口腔扁平苔藓（orallichenplanus，OLP）是一种常见的口腔黏膜疾病，患病率为0.1%～0.4%，恶变率为0.4%～2.0%，WHO将其列入癌前状态。近年来越来越多的研究报道PDT应用于OLP的治疗。2012年Magdalena等采用PDT对12名OLP女性患者，共22处OLP病变（16例在颊黏膜上，6例在牙龈和舌部）进行治疗，治疗前用5%5-氨基酮戊酸（5-aminolae-vulinicacid，ALA）涂敷于病变黏膜处，2h后用波长630nm，功率300mW的激光照射病变部位，经1次/周的频率治疗10周后病变面积平均减少8.05%。对患者进行随访12个月，发现病变范围进一步减小69.13%（39.62%颊黏膜病变和全部牙龈、舌部病变治愈）。
Aghahosseini等报道使用亚甲蓝（MB）-PDT治疗13位患者的26处OLP病损，利用632nm波长的激光对病变范围进行照射，治疗后观察到16处病变黏膜有所好转，其中4处病变治愈。Sadaksharam等利用MB作为光敏剂，波长（630±5）nm，能量密度120J/cm2的光源对20位OLP患者进行4个疗程（第1，4，7，15d）的PDT治疗，治疗后第2周和第4周进行随访，结果显示2例病损治愈，6例病损明显改善，9例病损部分改善，3例病损无明显变化。
以上研究表明PDT治疗OLP安全有效。但由于以上临床试验中病例数有限，今后还需要进行大规模随机双盲试验来验证PDT的近远期疗效并观察其可能出现的不良反应，以及进一步研究其治疗机制。
2.口腔白斑
口腔白斑（oralleukoplakia，OLK）是国际公认的口腔黏膜潜在恶性疾病，是口腔癌的重要来源。据统计，口腔白斑5年癌变率高达11.46%，并且癌变率随着随访时间延长而升高。现多采用药物、手术、冷冻等方法进行治疗，但是目前并未有研究证明以上方法能够减少OLK复发率和恶变率。1997年Kingsbury等采用0.5%二甲基苯丙蒽局涂诱导形成金黄地鼠颊囊恶变模型，在癌变的不同阶段实验组金黄地鼠接受腹腔注射光敏剂叶吩姆钠并接受PDT治疗，对照组不接受治疗。结果显示处于癌前病变阶段接受PDT治疗的金黄地鼠颊囊病变发生坏死，而对照组所有金黄地鼠颊囊病变未发生坏死，56%的金黄地鼠颊囊病变发展为肿瘤；处于口腔肿瘤阶段接受PDT治疗的金黄地鼠颊囊肿瘤发生坏死均未复发，对照组50%的金黄地鼠颊囊肿瘤治疗后发生复发，实验组与对照组形成显著性差异，提示PDT用于癌前病变可能有积极作用。
早在1993年Grant等就报道PDT应用于11例口腔白斑早期癌变患者的实验，实验采用2mg/kg叶吩姆钠作为光敏剂口腔尖锐湿疣，50～100J/cm2红光作为光源表面照射进行治疗。6～8周后，10例病损完全消除，有1例残留少许口腔白斑损害。随访1年，仅2例病损复发。2015年Niranzena等对5位OLK患者按照病损大小和治疗效果4周内进行6～8次10%ALA-PDT治疗，用氙灯作为光源（照射光功率为0.1W，波长为6303为W率，能量密度为100J/cm2），治疗结果示2例病损完全消除，2例病损部分缓解，1例病损治疗无效。治疗后对患者进行为期1年的随访，均未见复发。
虽然不同研究数据显示PDT治疗OLK的有效率不一，但是临床实验均表明PDT治疗OLK有效，PDT有望成为治疗该疾病的新手段。然而不同实验揭示PDT治疗OLK复发率相差很大，Kawczyk等使用ALA对OLK进行为期12个疗程的PDT治疗，27%病变发生复发，这与Vohra等报道的36%复发率相近。而Shafirstein等报道的复发率仅为4%。推测PDT治疗的有效率和复发率与光敏剂类型和光源照射量，治疗频率和治疗持续时间等均有相关性。
3.口腔疣状增生
口腔疣状增生（oralverrucoushyperplasia，OVH）是一种常见的癌前病变，可以转变成口腔疣状癌。曾有临床调查显示随访324例OVH，恶变率为3.1%，转变为恶性的平均周期为54.6个月。Wang等长期随访显示5年恶性转化率斑块型OVH为3%，结节型OVH为17%。因而OVH的早期诊断和治疗非常重要。Vohra等回顾相关文献发现口腔癌前病变的PDT治愈率高达30%，其中完全治愈仅针对特定类型癌前病变，OVH是其中之一。Lin等对40例OVH患者采取ALA-PDT治疗，结果显示40例病损全部治愈，长达37个月的随访中无病变复发。Chen等用ALA-PDT治疗8例OVH和24例OLK。OVH经1次/周，6次治疗后病变全部消退；OLK经2次/周，8次治疗后全部治愈。
有学者认为由于OVH的疣状表面增加了光敏剂和光照应用表面积从而提高了治疗效果。研究表明若OVH病变部位较小，色粉至红，上皮发育不良，表面角蛋白层较薄，PDT治疗效果更好；对于病变较大的OVH，PDT联合冷冻治疗比两者单独治疗效果更佳。
4.口腔念珠菌病
口腔念珠菌病（oralcandidiasis）是由念珠菌属感染所引起的口腔黏膜疾病，是人类最常见的口腔真菌感染。临床上多采用抗真菌药物治疗，然而该治疗方法疗效周期短且复发频繁，机体易对这些药物产生耐药性。因此寻求一种能够抵抗微生物且能最小程度诱导机体产生耐受性的治疗方法是非常需要的，而PDT是非常有潜力的方法。
Nathalia等利用动物实验来评估PDT灭活白色念珠菌的效果。通过诱导形成念珠菌感染小鼠模型，随机分成PDT治疗组和对照组，结果发现治疗组白色念珠菌生物膜完全灭活，而对照组治疗前后白色念珠菌计数没有显著差异。Chabrier-Rosello等证实白色念珠菌对叶吩姆钠介导的PDT敏感口腔尖锐湿疣，且白色念珠菌生物膜对PDT产生的氧化应激不易产生适应性反应。此外，相对于两性霉素B治疗组，PDT治疗组白色念珠菌生物膜活性降低更显著。以上说明PDT有望成为治疗口腔念珠菌病的一种有效方法，但疗效和安全性还需进一步验证。
5.口腔尖锐湿疣
尖锐湿疣（condylomaaccuminatum）是由人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）所致的皮肤黏膜良性赘生物，好发于外生殖器及肛门周围皮肤黏膜湿润区，主要通过性接触传染。随着现在性生活的多样化，口腔内尖锐湿疣也越来越常见。由于口腔解剖结构的特殊性，传统治疗方法如冷冻、手术等治疗时疼痛明显，易出血，且术后易感染，复发率高。PDT是近年来治疗尖锐湿疣的一种新方法。
目前采用ALA-PDT治疗外生殖器区域尖锐湿疣的文献报道很多，而治疗口腔尖锐湿疣的报道较少。张云杰等曾报道ALA-PDT治疗口腔尖锐湿疣。患者局部涂敷20%ALA，避光4h后用波长（633±10）nm，能量密度80～90J/cm2的半导体激光照射，照射时间为20min/光斑。结果显示经2～3次光动力治疗后6位患者疣体全部消失，随访6～12个月均未见复发，4例患者在治疗中治疗部位有轻度的刺痛和灼烧感，未见其他不良反应。因此研究者认为PDT是一种治疗口腔尖锐湿疣的安全有效、复发率低、耐受性好的新方法。
6.口腔黏膜炎
口腔黏膜炎（oralmucositis，OM）是指肿瘤放化疗使患者口腔黏膜完整性受到破坏，继而口腔微生物突破口腔黏膜屏障引起的疾病。目前低能量激光疗法（low-levellasertherapy，LLLT）诱导镇痛并加速OM的组织修复过程，是治疗OM的重要方法之一。Medeiros-Filho等使用临床双盲随机实验比较LLLT和LLLT-PDT联合治疗OM效果，结果发现LLLT-PDT联合治疗效果远远好于LLLT单独治疗，并认为这是由于PDT破坏病变部位的微生物生物膜，加速病变部位愈合。
综上所述，PDT近几年发展迅速，在口腔黏膜病治疗方面有无可替代的优点。但目前PDT在口腔领域的应用时间尚短，还处于初步阶段，如光敏剂剂型和光源、光学参数的准确选择、适应症的选择等还需进一步探索。PDT治疗口腔黏膜疾病的有效性和安全性，临床上仍需扩大样本量，长期随访观察，根据循证医学形成规范的诊疗流程。
来源：姚一琳,吴岚.光动力疗法在口腔黏膜病治疗中的应用现状[J].临床口腔医学杂志,2018(03):186-188.