什么是铜条(铜条是什么样子的)
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检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，它改变了肺癌的治疗前景。遗憾的是，PD-1只对20%~30%的患者有效，一旦出现耐药性，治疗将变得更加困难。如何让免疫治疗发挥更强的威力，让更多的患者从免疫治疗中受益，如何进一步提高免疫治疗的效率，是肿瘤学家当前和未来积极探索的方向。
在过去的两年中，大量的临床治疗方法被开发出来解决PD-1的耐药性问题。比如很多新型靶向药物和人体内的自然杀伤(NK)细胞，树突状细胞结合PD-1会达到更好的抗癌效果；，癌症疫苗、粪菌移植等抗癌新技术可以让对PD-1无反应的患者重新工作！这些疗法在近两年发表的临床数据中不断得到证实！
1.PD-1耐药后继续使用PD-1药物，总体存活时间会翻倍。
FDA了8个黑色素瘤临床试验的数据。共2624例患者接受PD-1单克隆抗体治疗，其中1361例(52%)患者“无效”，肿瘤直接增大(原发耐药)或先缩小后增大(继发耐药)。在这1361名患者中，有692名患者决定继续使用PD-1，因为他们的状况良好。69例患者停止PD-1治疗，结果显示
PD-1有效患者的中位生存期高达32.5个月。
在失败后继续服用PD-1的患者中，有效率为19%，中位生存期为24.4个月。
PD-1无效后完全放弃PD-1治疗的患者中位生存期仅为11.2个月。
二是PD-1无效后更换PD-1抗体，近一半患者病情得到控制。
在2016年的ASCO会议上，有报道称梅奥用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗了140名恶性黑色素瘤患者，其中70人有效，70人无效。他们系统分析了这70例无效患者中43例的后续治疗过程。
43例患者中有22例改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或CTLA-4抗体，或继续使用Keytruda联合化疗。结果7例患者肿瘤缩小，3例患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%，意味着近一半患者病情得到控制。
第三，PD-1无效后，改用CTLA-4抗体或双重免疫组合。
一组单用PD-1抗体失败的恶性黑色素瘤患者的随访治疗A组47例，PD-1治疗失败后，用CTLA-4抗体Yervoy治疗，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37例，PD-1治疗失败后，采用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo治疗。有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。
已公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤的临床数据显示，Yervoy作为一线药物，有效率为16%，控制率为41%。本研究表明，A组的数据与之前Yervoy三期的数据相差不大，提示先用PD-1无效不会影响Yervoy的后续使用。
四。PD-1无效，可以尝试免疫联合化疗/放疗。
联合化疗最近《临床肿瘤研究》 (CCR)期刊发表了一个有趣的基础和临床综合探索性试验，提示吉西他滨可以与PD-1抗体协同作用，发挥更好的协同作用。在这篇论文中，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊案例晚期恶性间皮瘤患者。单用PD-1抗体或单用吉西他滨化疗无效，但PD-1抗体联合吉西他滨治疗后肿瘤明显缩小。
联合放疗研究表明，局部放疗可以上调-IFN的表达，增加亲代和耐药肿瘤细胞中MHC-1分子的表达，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对PD-1抗体的治疗反应性。，放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药性。免疫治疗结合辅助放疗也将成为一种有效的治疗模式。5.PD-1单克隆抗体失效后，换成PD-L1单克隆抗体。
当.的时候
也就是说，患者是对这个靶点没有抵抗力，还是对药物本身的动物性有抵抗力，另一个来源的药物是否还能起作用。
尤其是使用PD-1单克隆抗体后副作用增加的患者。但在2018年的欧洲肿瘤学大会上，报道了一个案例一位61岁的晚期肺腺癌患者，用PD-1抗体O药治疗了5次，之后副作用无法耐受，自行改用PD-L1抗体T药；用了一次T药，病人出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡，所以这个替代方案需要讨论。
不及物动词客观缓解率100%！第二代PD-1诞生了。
来自美国国家癌症研究中心(NCI)和约翰霍普金斯医学院(JHMI)的两组独立研究人员开发了一种提高反应率的药物，它甚至有望适应常规免疫疗法无效的肿瘤！
这种方法被称为Y型陷阱
该方法使用的药物Bintrafusp alfa，又名M7824，是德国默沙东公司研发的双功能抗体蛋白，意味着一种药物可以有两个靶点，可以拮抗TGF和PD-L1，这将大大提高药物的有效率，降低联合用药的副作用。看起来是这样的M7824是由人IgG 1组成的双功能蛋白。抗PD-L1抗体通过接头与两个TGF-受体II分子融合。M7824可以媲美第二代PD-1！该药临床前动物实验有效率100%！所有的实验动物对治疗都有反应！七、PD-1耐药不怕！晚期肺癌仍可通过TILs疗法完全缓解。
2021年6月29日，美国公司Iovance(一家开发新的基于T细胞的癌症免疫疗法的生物技术公司)公布了最新数据。新的免疫疗法肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)疗法LN-145在经过大量预处理的晚期或转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者中显示出良好的反应。而且对晚期或转移性非小细胞肺癌接受PD-1治疗后也表现出良好的抗肿瘤反应，给临床上很多PD-1耐药后绝望的患者带来了希望！
在该实验中，最值得一提的是，3B队列中所有接受治疗的患者之前都接受过抗PD-1/L1治疗，所有6名有反应的患者之前也都接受过化疗。这是什么意思？
从历史数据来看，化疗进展后接受PD-1这种抗癌“神药”的有效率只有20%左右，而对于化疗和PD-1都耐药的非常晚期患者，TILs疗法可以达到21.4%，有一位患者的肿瘤已经完全消失！意味着这种新型免疫疗法潜力巨大，是一种有望超越PD-1的更强的免疫疗法。为临床上对各种治疗方法有抵触的患者提供了新的选择和希望！
作为前瞻性治疗TILs临床试验的中心之一，美国莫菲特癌症中心的Ben Creelan博士兴奋地说，“当我们开始这项研究时，我们从未期望看到完全缓解。这在肺癌中非常罕见，尤其是晚期肺癌。，一些患者确实通过个体化TIL治疗获得了完全缓解，这意味着他们的扫描结果已经完全无肿瘤。”这是其中一个病人的影像检查。经过9个月的治疗，肿瘤已经没有了。克里兰医生说她被归类为完全反应者！八、新型癌症疫苗完美破解PD-1耐药性
Tedopi是一种新的表位疫苗，它通过选择在各种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇，使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。Tedopi针对肺癌细胞中频繁表达的5种肿瘤相关抗原，再从这5种肿瘤相关抗原中筛选优化出10个新表位的独家组合，可以更好地刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。
在新发表的名为Atalante 1的全球多中心3期临床试验中，包括了219名IIIB期或转移性IV期HLA-A2阳性患者。所有这些患者在检查点抑制剂失效后都需要二线或三线治疗。他们被随机分为泰多匹疫苗治疗组或化疗组(培美曲塞或多西他赛)2:1。结果显示，在118名可评估患者中，疫苗治疗组的1年总生存期明显改善，与化疗组相比，1年总生存期为11.1个月VS7.5个月。结果显示，在HLA-A2晚期非小细胞肺癌患者中，泰多匹疫苗可显著增加PD-1耐药患者的总生存期。不得不说，Tedopi为PD-1治疗耐药后走投无路的患者提供了新的选择和希望！
一名54岁的晚期肺癌患者在注射了五次新的肺癌疫苗后，出现了快速萎缩(从39毫米到23毫米)。到报告时，他的生存时间已超过20.6个月，仍在随访中。
九、免疫治疗的新方向！粪便细菌移植可以逆转PD-1治疗。
有没有想过有一天“屎”会用在癌症治疗上？
这不是幻想！最近的人类临床研究和临床前试验表明，具有“有益”肠道微生物群的患者对免疫疗法的反应增强。那么如果我们将“有益”细菌移植到肿瘤患者体内，能否增强免疫治疗的效果呢？2020年12月10日，以色列特拉维夫大学医学中心Gal Markel教授的研究团队在《科学》杂志上发表了一项重磅研究成果，证实了对PD-1治疗无反应的患者在接受粪菌移植后，再接受PD-1治疗，出现了神奇的逆转，两名晚期患者实现了完全缓解！肠道菌群真的可以增强免疫治疗的效果！该图显示了在连续跟踪成像研究中FMT和再诱导免疫疗法对受体肿瘤的大小和转移的影响。十、疾病控制率100%！免疫“双抗体”是作为一种能抑制两个免疫检查点的双特异性抗体而出现的，也称为免疫“双抗体”。由这些药物组成的治疗方案不逊于现有的免疫疗法或“双重免疫”方案，在安全性上具有明显优势，患者遭受的副作用也不太严重。
AK104是一种免疫检查点抑制剂，可以抑制PD-1和CTLA-4免疫检查点。目前，该药已获得FDA授予的宫颈癌适应症优先审查资格(2021年6月18日)。
临床上，除了未经治疗的患者，在一线接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者也可以从AK104方案中显著获益！2021年最新数据显示，17例PD-L1表达阳性的新治疗患者中，12例达到临床部分缓解，总体缓解率高达70.6%！疾病控制率较高，达到94.1%。
，6名曾接受PD-1/L1抑制剂治疗的患者接受治疗，1名患者获得部分缓解，缓解率为16.7%。但6例患者病灶均有不同程度缩小，疾病控制率达到100%！
，据全球肿瘤学家网报道，目前研究最多的是针对新靶点的免疫检查点抑制剂，如IDO、LAG-3和TIM-3，进一步提高免疫检查点抑制剂疗效的联合用药方案也在紧锣密鼓地进行中。我相信更多的新疗法将最终克服许多免疫疗法的问题，我期待新疗法的早日上市，以造福更多的免疫耐受患者。
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