中西医结合治疗艾滋病

在过去的20年里，相关的研究已经取毒譬了突破性的进展。尤其是高效抗逆转录病毒治疗以及免疫功能的重建，但是由于抗病毒治疗的局限性，免疫功能重建的艰难性，药物副作用的难以忍受性，以及随着治疗时间的延长耐药的出现，抗病毒药物与其他药物之间的相互作用等等，都是要面对的问题。是我国的传统医学，在艾滋病的治疗中发挥什么样的作用，是否能为艾滋病的治疗找到一条新的途径，都是值得探讨的问题。

艾滋病抗病毒治疗的发展史

1987年第一个抗逆转录病毒药物齐多夫定(AZT或ZDV)首先问世，开始使用单一的核苷类逆转录酶抑制剂治疗HIV/AIDS病人。Fischl MA等人对伴有肺孢子虫肺炎(PCP)，或者不伴有PCP进展期的病人进行了相关的研究，在治疗8—24周的过程中，发现AZT对艾滋病相关的死亡率、机会性感染的发生率均有明显的降低作用，对临床症状的改善、体重的增加也有一定的作用，CD4细胞上升明显。但是12周之后，CD4细胞回到治疗前的水平。随后又有很多相继的研究，其对象包括伴有轻度症状和没有任何症状、CD4细胞处于不同水平的患者。研究结果显示，AZT可以降低疾病进展，但是对于存活率没有显著的影响。虽然AZT有一定的效果，但是随着治疗时间的延长，它的有效性下降。其他的核苷类药物如DDC、DDI、D4T和3TC也相继出现，它们的有效性得到了证实，但是单一药物的作用不能持久，病毒载量很快反弹。于是开始了两联药物的研究。这些研究显示，两联药物比单药获得了比较稳定的临床益处。但是无论如何两联药物的应用，不能够获得强大的、稳定的抗病毒治疗效果。20世纪90年代中后期，美籍华裔科学家何大一博士，首先应用一个蛋白酶抑制剂加两个核苷类逆转录酶抑制剂治疗HIV/AIDS病人，取得了革命性的进展。它具有强大的抗病毒作用，可在血浆中检测不到病毒，并且可长期维持这一疗效。另外，还可以使被HIV破坏的人类免疫功能获得恢复或部分恢复。这种联合用药的方法被称为高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy，HAART)。

抗病毒治疗的局限性

虽然HAART已经在延缓疾病的进展、减少艾滋病相关机会性感染的发生率与死亡率、改善患者的生活质量、减少传染性方面取得了突破性的进展，但是并不能根除病毒，所以在长期用药过程中其弊病和不足逐渐显现。

抗病毒治疗的长期性

目前抗病毒药物的作用机制主要是抑制病毒的复制，并不能清除体内的病毒，除了静止的记忆CD4细胞内HIV不能被清除之外，其他病毒储存库如中枢神经系统和一些未知的病毒储存库内的HIV也不能清除。虽然经过HAART治疗1—3年，血液中的病毒载量已经达到检测不到的水平，但是这种细胞仍然存在，一旦停止HAART治疗，静止的CD4细胞中潜伏的HIV将重新变化，HIV病毒载量很快反弹上来，而且HIV RNA上升的速度与首次感染时相当。后来一些科学家经过更精密的实验和计算，导出单纯的HAART治疗要持续60年才能彻底清除体内的HIV。这也就意味着患者要长期服用抗病毒药物。

抗病毒药物的副作用

在瑞士的一组HIV研究中显示，接受抗逆转录病毒治疗(ART)的病人中，有45%的病人出现临床不良事件，27%的病人出现实验室不良事件，这些表现可能或肯定与治疗有关。然而，只有9%的临床不良事件和16%的实验室不良事件是严重的。药物相关的事件可能出现在早期(治疗的前几周或几个月)，出现在早期的主要副作用包括消化道症状，难以忍受的恶心、呕吐，腹泻、腹痛;以及特定药物如AZT的骨髓抑制，EFV的头痛、头晕、恶梦，甚至精神障碍;非核苷类药物引起的皮疹以及肝功能异常;ABC引起的发热、全身不适以及呼吸困难;IDV引起的肾结石;ATV引起的间接胆红素升高等。也可能出现在晚期(6个月之后或者更长)。晚期的副作用主要包括代谢的并发症和形态的改变，长期服用核苷类药物所引起的线粒体毒性，如严重的乳酸酸中毒、肌病、心肌病、胰腺炎、末梢神经炎;蛋白酶抑制剂所引起的代谢异常，脂肪代谢障碍，出现四肢、臀部以及面部等周围皮下脂肪萎缩而中央躯干脂肪堆积，与脂肪萎缩相关的代谢特性包括：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、乳酸血症，骨密度减低，以及由于高脂血症和胰岛素抵抗而增加心血管疾病的危险。

抗病毒药物的耐药性

HIV的生物学特性决定HIV是一类能够对药物产生高水平抗药往的病毒。HIV具有的逆转录酶在复制中的错配率较高，错配加上病毒的快速复制是导致HIV迅速出现抗药性的一个原因。血浆内病毒的生活周期以及产生病毒的细胞生活周期非常短，其半衰期只有2天左右，在2—4周血浆内的野生型病毒被替换，在抗病毒治疗的过程中，病毒快速更新，更加上其快速的突变率是导致HIV耐药的根本原因。随着新药的研发，新的方案不断出现，但是由于药物的不良反应导致患者漏服，有些药物缺乏良好的药代动力学，有些药物的耐药阂值比较低，以及开始抗病毒治疗的不规范性，容易导致耐药的产生。有资料显示，15%的HIV早期感染者和从未治疗过的患者出现了耐药。在一项横向研究中发现，44%的进行HAART的患者，对至少一类药物有耐药性。耐药性的产生不仅对正在治疗者产生影响，而且对新的慢性感染者的未来的治疗也将受到严重的限制。

免疫功能重建的局限性

1997年提出的高效联合抗病毒治疗促使艾滋病病人的免疫功能重建，是近年来艾滋病研究领域的重大进展之一。但是并不是所有接受抗病毒治疗的患者免疫功能都能重建。一方面是药物抑制病毒能力的原因，不仅免疫学不成功，甚至病毒学也是失败的;另一方面，虽然病毒学达到了很好的效果，但是CD4细胞不上升，也就是说免疫功能不能完全重建。早在1999年Sullivan AK、MontanerJ就报道了这种不一致性。Sabin的研究发现，在治疗平均23个月的患者中，22%的患者中只有病毒学的反应，而CD4细胞不上升;而9.1%的患者有CD4细胞的上升而没有病毒学的变化。在随访过程中，有48例患者发展为艾滋病，18例死亡。无论病毒载量如何，CD4细胞的不上升和疾病的进展相关。另外的研究来自Grabar，这是一个反应病毒学和免疫学不一致的最大的数据分析，涉及2 236例患者。在治疗6个月之后，几乎50%的患者都达到了病毒学和免疫学的效果，16%的患者没有任何反应，17%只有免疫学而没有病毒学的反应，19%只有病毒学而没有免疫学的反应。当然没有任何反应者更容易进展到临床艾滋病或者死亡，而只有病毒学反应者也容易进展到艾滋病或者死亡。但是只有免疫学反应者与全部反应者相比，在疾病进展上无显著性区别。所以CD4细胞的上升是非常重要的独立的治疗成功的标志。

中药治疗艾滋病的现状

根据王健的总结。中医治疗艾滋病的研究经历了三个阶段即：感性认识阶段，初步研究阶段，深入研究和不断完善阶段。

对于中药的研究吕维柏进行了总结，如张仕满等在1988年筛选了27种清热解毒中草药，发现11种(紫花地丁、夏枯草、金银花、紫草、淫羊藿等)有抑制HIV活性作用;罗士德等在700种中药中，发现141种有抑制HIV活性作用(桑白皮，巴豆、漏芦等);但都没有做酶类的筛选实验。渡边发现小柴胡汤有抗逆转录酶作用，其抑制率90%。徐宏喜等进行了酶类的中药筛选试验，发现黄连、云芝多糖、紫草、丹参、五味子、黄芩(黄芩甙、黄芩甙元)等22种中草药有抗逆转录酶作用;知母、羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗、乌梅、石榴皮、鸦胆子、槐树、蒲公英和诃子肉以及射干、牡丹皮共19种中草药有抗蛋白酶作用。而中医药调节免疫功能的作用是肯定的。中医从20世纪80年代就开始系统正规地介入艾滋病的治疗，并进行了大量的实验研究，以探讨中医药对HIV感染的治疗作用和意义。中医药在艾滋病研究方面取得了一定的成就。目前国内外用中药治疗艾滋病的专家普遍认为，中医药对艾滋病的治疗除继续筛选抗病毒中药外，应将治疗研究的重点放在增强免疫力上，扬长避短，针对整体患者，辨证论治，从临床人手，从众多有效增强免疫功能的中草药中深入研究，并确切掌握增强此类免疫功能的药物，和病毒抑制剂相结合，组成强有力的复方免疫增强剂，必能对艾滋病起到良好的综合治疗作用。目前中医治疗艾滋病主要是国家中医药管理局全国艾滋病中医药治疗试点项目、部分在研的艾滋病中医药治疗科研项目、艾滋病中药新药的研发以及个案的研究。到目前为止，只有一个中药制剂唐草片获得SFDA的批准，可以用于艾滋病的辅助治疗。艾滋病的中医中药研究任重而道远。

中西医结合治疗艾滋病的机遇

由于HAART的局限性，服药的长期性、药物的毒性、耐药性，以及免疫功能不能完全重建性，所以仅仅依靠抗病毒疗法很难实现HIV感染者长期稳定和最终根除病毒及感染细胞的目的。希望能通过联合使用各种免疫调节剂，在现有治疗水平的基础上进一步提高疗效，使病情得以长期稳定。体外的研究表明，IL-2可以恢复艾滋病患者缺陷的NK细胞免疫活性和针对CMV的特异性细胞毒细胞免疫，为进一步的临床研究提供依据。有些研究证明治愈艾滋病，在每两个月一次，每次5天一疗程，每天1 200万到1 800万国际单位IL一的连续静脉滴注的治疗下，取得了切实的治疗效果，患者的CD4淋巴细胞计数持续升高，同对C瑰细胞没有影响。干扰素一a是由多种细胞产生的细胞因子，具有抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。它在体内和体外都具有抗病毒作用。治疗性疫苗在一些动物实验和临床试验的研究中，已经显示能够诱导产生针对已经建立起的感染的新的免疫反应。在对SIV感染的恒河猴皮肤注射SIV DNA疫苗，并同时结合抗病毒治疗，治疗持续3周时间，停药后观察发现疫苗组的猴子可以将病毒载量控制在200以下，而单独抗病毒治疗组的猴子则没有这个能力。这提示在临床上对于接受HAART治疗的病人，也可以用疫苗诱发产生针对HIV的特异性免疫反应。

而这种免疫调节的措施为中西医结合治疗艾滋病提供了机遇。从治疗学角度看，免疫疗法是对自然医学的一种回归，它重新认识和评价了机体免疫系统在抗HIV感染和AIDS发生中的作用。这一点正好与中医的整体调节和辨证论治不谋而合。中医从一开始治疗艾滋病就强调HIV感染过程中HIV(邪)和机体免疫系统(正)之间的辩证关系，重视机体免疫系统功能的调整，通过调节机体抗病防卫机制，以达到抗HIV感染和清除病毒的目的。近年来的研究表明，中医药对这一过程的干预是多方面的，机制主要包括对细胞免疫的调节，对细胞因子的调节。根据中医的基本理论，治疗AIDS病人应从整体出发，辨证论治，应用扶正祛邪治则以达到“阴平阳秘”、。以平为期”的治疗目的。基于上述特点，中药除了自己独特的可以减轻机会性感染症状、毒性小，或者减轻HAART的毒性外，还可以用于那些免疫功能不能重建的患者，通过刺激机体的特异性和非特异性免疫达到提高CD4的目的。另外，我们也通过非对照的临床研究显示，某些中药在HAART间断的过程中，对间断期病毒的反弹有一定的抑制作用，并且维持间断期的免疫功能。也为中西医结合提供了研究的空间。

中西医结合治疗艾滋病的挑战

药物之间的相互作用是随时都会遇到的问题。人体内和体外研究中使用肝脏的微粒体研究表明，施多宁总体上是经过细胞色素P450代谢成为羟基化的代谢物，然后再进行葡萄糖醛酸化。施多宁也是P450酶的诱导剂，主要是CYP3A4的诱导剂。与其合用时，经过CYP3A4代谢的药物浓度会被显著的降低。应当避免同时使用或调整剂量使用。奈韦拉平是细胞色素P450的诱导剂，可以降低由CYP3A、CYP2B代谢物的血药浓度。这些药物包括依曲康唑、酮康唑和美沙酮等，应当避免同时使用。蛋白酶经细胞色素P450代谢，可抑制CYP3A4的活性，在较低程度上抑制CYP2D6的活性，与利福平或金丝桃(黑点叶金丝桃。Hypericum perforatum)合用，会降低本品的疗效。所以药物之间的相互作用是中西医结合治疗艾滋病的最大挑战。中药已经广泛应用于普通人群和HIV感染的人群治愈艾滋病，来自纽约一家医院的资料显示。34%的HAART人群使用中药作为常规治疗，但是他们中只有54%承认使用中药。当PI类药物与金丝桃草和大蒜一起应用时，相互作用显著。研究表明，当金丝桃草与IDV联合使用时，发现IDV的AUC浓度减少57%，而且导致治疗失败。AQV与大蒜合用时，SQV的浓度减少51%。即使经过10天的清洗期，AQV的AUC、谷浓度、Cmax也只有60%～70%。在动物的体内和体外的研究已经证实有相互作用的药物有：紫锥花、白果、水飞蓟素。正像上述研究显示的那样，最麻烦的事情是有些患者服用中药并不告诉西药的医生。因此提出所有的中药产品在没有体外实验证实没有影响之前小心使用。目前，虽然有很多研究致力于天然抗HIV药物或提高免疫能力药物的开发。但是对于天然药物与化学药物在代谢环节的相互作用的研究一直是空白。联合使用这些天然成分后，对P450酶的影响如何?会使现有抗HIV化学药物的疗效降低?升高?毒性增加?一直是困扰临床医学工作者的难题。也是中西医结合治疗艾滋病最大的挑战。