艾滋治愈曙光：半个世纪以来首度攻破HIV病毒库

HIV，是导致艾滋病的元凶，从20世纪80年代首次被发现以来的几十年，全球现存约3700万HIV感染者。在研究如何治愈的道路上，科研人员从未停止脚步治愈艾滋病，但是迎来的一直都是挫折和失败，偶然的治愈案例也难以复制。现在联用抗逆转录病毒药物虽然可以抑制疾病的进展和增殖，但依旧不能完全根除病毒库。

但是，病毒库无法被消灭的魔咒，在2019年7月，第一次被成功解除，天普大学和内布拉斯加大学医学中心的30多名研究人员成功地从实验室老鼠的DNA中根除了HIV-DNA病毒库。

这意味人类多年以来在攻克艾滋病的道路上，终于迈出了一小步。

“我迈出了一小步,但人类迈出了一大步。” ——尼尔·奥尔登·阿姆斯特朗

基因编辑CRISPR

在尝试复制柏林病人的希望逐渐减小时，科研人员将眼光投向了基因编辑技术。比尔盖茨投资的生物医药公司Editas Medicine，开发出了一种名为CRISPR-Cas9的基因治疗法，这种方法旨在利用DNA编辑技术治疗多种疾病，这种疗法很快就被投入了HIV治疗的研究。

CRISPR/Cas系统并不是人类创造的，这个系统在自然界中广泛存在，其本身为原核生物的免疫系统，使得原核生物用于免疫外来病毒的侵入，同时为细菌提供类似人类免疫应答的获得性免疫系统，即二次免疫。

在原核生物遭遇病毒入侵后，会产生相应的免疫“记忆”。当再次被同种病毒入侵时，CRISPR系统可以识别出外源基因，并破坏外源基因，免疫病毒对自体基因库的干扰。（类似于人类遭受病原入侵后，记忆免疫细胞会识别并记住外来病原体的特征，在再次暴露于同样病原后，能快速、高效地产生大量抗体或功能性免疫细胞，将病原体清除。）

因其能精准的识别和破坏基因这一特性，CRISPR/Cas系统被改造成为了一种高效的基因编辑工具。CRISPR/Cas9第三代基因组定点编辑技术。CRISPR/Cas9系统也是研究最深入，目前在基因编辑方面应用最广泛的技术之一。

但是，新技术的应用必定带来新的隐忧，特别是伦理问题和基因库污染。

2018年11月28日，中国家贺建奎在香港举行的人类基因组编辑峰会上发表讲话。他进行了一项枉顾伦理的针对双胞胎基因编辑的实验。

2015年底，美国NIH仍拒绝资助CRISPR/CAS生殖系编辑疗法的研究提案。

2015年12月3日，国际基因编辑峰会发表声明称，基因编辑技术禁止被用于修改人类胚胎以建立妊娠。

《自然-通讯》最新上线了一篇艾滋病研究领域的重磅论文。科学家们开发了一种联合疗法，将持续递送抗逆转录病毒的给药系统与CRISPR-Cas9基因编辑技术相配合。根据官方新闻稿，这种疗法首次从活体动物的基因组中消除了HIV-1的DNA。

研究机构评论说，这项研究“标志着在开发新疗法，治愈人类HIV感染的路上，迈出了关键一步”。

根据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的估计，全世界每一天新增的HIV-1病毒感染者超过5000人。目前，感染者主要依靠各种抗病毒药物进行治疗。抗逆转录病毒治疗（ART）能够有效降低患者体内的病毒载量，同时降低病毒传染的风险。

在科学家们的不懈努力下，现有疗法已经把曾经的绝症变成了可控的慢性疾病，而科学家们还在朝着治愈艾滋病的目标前进。

ART疗法要求感染者终生服药，因为这种疗法可以抑制HIV病毒的复制，却不能将病毒从体内消除。如果停药，体内的HIV病毒会卷土重来，重新复制并促进疾病发展。

而HIV之所以有“反弹”能力，是因为病毒在攻击人体的免疫系统时，会将DNA序列整合到细胞的基因组中，从而藏匿于人体。

要真正消除HIV达到“治愈”效果治愈艾滋病，就要从感染的细胞和组织中去除被病毒整合进去的DNA片段。

美国内布拉斯加大学医学中心（University of Nebraska Medical Center）的Howard Gendelman教授、坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院（Lewis Katz School of Medicine at Temple University）的Kamel Khalili教授及同事开发了一种旨在消除HIV病毒的联合疗法，由一种ART递送新方法和CRISPR基因编辑技术组成。

▲该研究的两位通讯作者Howard Gendelman教授（左）和Kamel Khalili教授（右）（图片来源：研究机构官网）

具体来说，Gendelman教授及其合作者共同开发了一种长效缓释ART疗法，将结构经过改良的抗病毒药物分子包装在纳米颗粒中，由纳米颗粒将药物送入HIV的藏身之处。这种给药方式可以在数周内缓慢释放药物，达到在较长时间内抑制病毒活性的目的。

而Khalili教授团队利用CRISPR-Cas9开发的技术可以在受感染的细胞内“剪去”HIV的DNA片段。当长效缓释ART疗法将HIV病毒的复制抑制在较低水平的同时，CRISPR-Cas9开始发挥作用。

研究团队通过动物实验验证了这种联合疗法的可行性和有效性。他们首先制造了HIV感染的人源化小鼠模型。然后，分两次独立实验，给总计13只确认感染的小鼠施用了联合疗法。

▲感染并施用疗法的研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

经过连续的治疗，接受治疗以后的5周内，通过多项技术对血液、淋巴组织、骨髓和脑组织进行检测。结果显示，接受联合疗法的小鼠中近三分之一没有检测到HIV病毒，可以被认为小鼠细胞和组织里的HIV病毒DNA被完全消除。

相比之下，单独接受其中某一种疗法的小鼠中，很容易就能检测到HIV。此外，检测结果还显示未检测到CRISPR-Cas9脱靶。

小鼠实验的积极结果显示了这种联合疗法治愈艾滋病的前景，据Khalili教授在研究机构发布的新闻中透露，他们计划开展进一步的研究，在一年内推进非人灵长类动物的试验，并有可能在人类患者身上展开临床试验。