全球第二例艾滋病治愈奇迹可能诞生，你需要知道这些！

最近，《自然》杂志报道了第二例有望通过造血干细胞移植彻底治愈HIV的病例。虽然目前只收集到了患者停止抗病毒治疗后18个月的临床数据，但是基于现有重要证据——病毒载量消失，无储藏库细胞，抗体逐渐消失，该病人很可能成为第二例“治愈”的病人。

该病例说明利用移植造血干细胞来治疗HIV感染的方法和思路是可行的。但这一研究还不能被解释为已经找到了治愈HIV感染的方法。是一种高风险临床操作，即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中，强烈的移植物抗宿主反应依然可能致死，因此骨髓移植很难作为治愈HIV感染的适应症，除非患者合并恶性血液疾病。

从经费、人员投入而言，治愈已经成为了HIV研究的最重要内容，目前有几百项临床试验正在进行，研发和临床试验的进展确实喜人，但让患者接受“功能性治愈”的概念更为重要。功能性治愈指停止抗病毒治疗后病毒载量不反弹，不反弹时间越久越接近治愈，该情况可能更容易实现。目前临床前和临床试验中停药不反弹的情况并非个例，而已经成为一种不鲜见的现象。

王宇歌 | 美国国立卫生研究院博士后研究员，免疫学博士

本周正值美国艾滋病年会CROI。3月3日，美国和英国媒体报道了第二例可能被治愈的HIV感染病例，引起了轰动。3月5日的Nature刊登了该病例的研究结果（Gupta, Nature 2019）。

HIV感染病人在抗病毒治疗后，外周血病毒几乎可以被全部清除，但HIV感染不能被治愈，因为部分病毒整合进入长寿的记忆CD4细胞，形成病毒储藏库。储藏库中潜伏的大量病毒是缺陷病毒，病毒并不能完整转录。而储藏库细胞依靠自身分裂维持储藏库水平。因此在启动治疗前，储藏库水平越小，越可能接近治愈。

目前认为的HIV治愈有两种——一种是传统的“治愈”。 HIV治愈需要HIV病毒蛋白、HIV RNA和HIV DNA完全消失，最终HIV抗体也完全消失，代价极高。这种“治愈”之前只发生在 “柏林病人”Tim Brown身上。他于2007年接受CCR5delta32的骨髓移植后，其HIV感染被彻底根治。但目前学术界认为其被根治的原因是其接受了两次CCR5delta32骨髓移植，因此接受了两次清髓化疗艾滋病治愈，同时出现了两次移植物抗宿主反应（GvHD）。

第二例可能“治愈”的病例即为文章开头提到的病例，由英国伦敦大学医学院Gupta发布。该HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植后，很快变成了供体纯合型，并发生了轻度移植物抗宿主反应（GvHD），他在接受骨髓移植后16个月停止了抗病毒药，在之后的18个月没有出现病毒反弹。其外周血病毒载量小于1拷贝/毫升（检测极限以下）。反应其病毒储藏库含量大小的金标准检测方法（VOA法）检测不到该患者有任何完整的病毒储藏库成分。更为重要的是，该病人的HIV抗体滴度逐渐减少，逐渐发生血清转换，这一现象在柏林病人之后第二次出现。该患者HIV特异的T细胞应答也逐渐消失。虽然目前只收集到了停止抗病毒治疗18个月的临床数据，但是从目前的重要证据，病毒载量消失，无储藏库细胞，抗体逐渐消失，该病人很可能成为第二例被“治愈”的病人。

综上，该病例说明利用移植造血干细胞来治疗HIV感染的方法和思路是可行的。但这一研究还不能被解释为已经找到了治愈HIV感染的方法。骨髓移植是一种高风险临床操作，即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中，强烈的GvHD依然可能致死，因此骨髓移植很难作为治愈HIV感染的适应症，除非患者合并恶性血液疾病。

第二种治愈是所谓的“功能性治愈”。功能性治愈指停止抗病毒治疗后病毒载量不反弹，不反弹时间越久越接近治愈，这个概念借鉴于白血病/淋巴瘤治疗中的“长期缓解”概念，该情况可能更容易实现。从2013年密西西比婴儿和VISCONTI队列开始，功能性治愈的例子不绝于耳。而在一些早治疗的队列出现很高比例的功能性治愈（被称作PTC），RV254和Fauci实验室（笔者所在的实验室）的某些队列长期缓解率可高达26%。所以临床前和临床试验中停药不反弹的情况并非个例，而已经成为一种不鲜见的现象。

近两年最前沿的观念，认为中和抗体治疗可以在早治疗的基础上帮病人实现功能性治愈。这是因为，中和抗体除能够像抗病毒药一样抑制病毒复制，及封闭病毒表位，还具有几个药物没有的优点：1）易于改造成为长效药；2）具有Fc结构，可以诱导广泛的Fc功能，包括ADCC效应诱导NK细胞活性帮助实现治愈，同时还有ADCP、激活补体等功能；3）PGT121及3BNC117+10-1074可以实现抗体治疗后长期缓解，其可能机制是中和抗体与病毒形成免疫复合物，被DC交叉呈递给CD4和CD8，CD8迁徙至储藏库最主要的分布场所艾滋病治愈，淋巴结中的淋巴滤泡，清除储藏库细胞，从而实现功能性治愈。Gilead Sciences已经将GS-9620作为佐剂的PGT121单抗治疗纳入HIV治愈的临床试验。而我个人也跟Gilead开展合作，进行GS-9620和其他抗体治疗的恒河猴治愈研究试验。

总之，从经费、人员投入而言，治愈已经成为了HIV研究的最重要内容，目前有几百项临床试验正在进行（），研发和临床试验的进展确实喜人，但让患者接受长期缓解的概念更为重要。