首款CRISPR/Cas9疗法即将上市！“万能”基因编辑突破多种疾病困

EBT-101是一款基于体内CRISPR的疗法，采用腺相关病毒（AAV）来装载CRISPR-Cas9和两种向导RNA（gRNA），能够同时靶向HIV基因组中的三个不同位点，进行多次切割，从而切除大部分HIV基因组，实现最大限度地减少潜在的病毒逃逸，有望提供一种治愈的治疗手段。其已经在临床前动物实验中展示出了功能性治愈艾滋病的潜力。

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罕见病

目前，已经明确的罕见病超过7000多种，但有效的治疗药物却寥寥无几。不过，随着近年来罕见病关注度的持续上升，针对不同罕见病的创新药研发也取得不少进展。

2022年8月，FDA批准了名为CRD-TMH-001的CRISPR基因编辑疗法的IND申请，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。该疗法也是首款获批进入临床试验阶段治疗DMD的CRISPR基因编辑疗法。其通过大量病毒将CRISPR基因编辑系统直接送入体内，以重启患者体内备份的抗肌萎缩蛋白基因，进而来稳定或逆转DMD病情进展。

2022年6月，由诺奖得主Jennifer Doudna教授联合创建的Intellia公司与再生元公司公布了其联合开发的体内基因编辑疗法NTLA-2001的1期临床试验数据：在接受治疗的六名患者中，1.0mg/kg剂量组的受试者在第28天平均血清转甲状腺素蛋白（TTR）降低93%，最大降低98%。长期随访数据表明，TTR深度下降可持续6个月治愈艾滋病，平均下降幅度为93%。在整个随访期间（中位随访10个月），NTLA-2001的耐受性良好，大多数不良事件的严重程度为轻度，73%的患者报告最大不良事件严重程度为1级。

而NTLA-2001是首个静脉给药的体内CRISPR治疗候选药物，利用脂质纳米颗粒向肝脏输送两部分基因组编辑系统，即定位致病基因的引导RNA和编码Cas9酶的信使RNA，从而进行精确编辑。其1期临床数据的公布也证明了体内CRISPR疗法的潜力。目前，NTLA-2001的1期临床试验还在继续推进中。

癌症

在癌症的治疗方面，CRISPR更多的是作为免疫细胞工程化改造工具，以产生特定的或者“现货型”免疫疗法。

CRISPR Therapeutics公司研发了一款CRISPR基因编辑技术改造的同种异体CAR-T细胞疗法CTX110，用于治疗CD19阳性的B细胞恶性肿瘤患者。CTX110的早期临床数据显示：在意向治疗人群（n=24）中，总缓解率（ORR）为58%。

2022年9月，邦耀生物基于Quikin CART平台开发的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（BRL-201）的IND活CDE受理，这也是世界首个非病毒PD1定点整合CAR-T产品。据悉，Quikin CART平台利用CRISPR基因编辑技术实现基因敲除和CAR元件的定点稳定整合，Quikin CAR-T具有工艺简单、制备时间短、产品均一性高等优点，并且避免了随机整合导致的致瘤风险。

值得一提的是，邦耀生物的输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”的临床试验申请（IND）已在2022年8月获CDE批准，同样值得期待。

而在TCR-T方面，CRISPR技术也有应用。今年3月，Intellia 宣布其治疗急性髓细胞白血病（AML）的TCR-T细胞疗法NTLA-5001获得FDA的孤儿药认证。NTLA-5001就是一款基于CRISPR的TCR-T疗法，在去除T细胞的原有TCR的同时，引入靶向WT1的高亲和力TCR。目前，该候选药物的1/2a期临床试验正在进行中。

总结

CRISPR技术的应用还在持续探索中，在各个疾病领域也进行了初步尝试。随着首款CRISPR细胞治疗候选产品exa-cel提交滚动上市产品治愈艾滋病，相信未来会有更多的CRISPR疗法为患者带来治疗新选择。

但关于CRISPR技术，目前最大的争议还是其安全性，这也要求研发人员在研发及临床试验中更加注重这一方面，从而发挥它的价值。

参考资料：

1.网页链接

2.各企业官网