全球首例被“治愈”的艾滋病女患者，干细胞移植治愈艾滋病的循证

2月16日据美国媒体报道，一名患有艾滋病和急性骨髓性白血病的美国女子，在经过治疗后成功痊愈(已有14个月未在其体内检出艾滋病病毒)，成为全球首例感染艾滋病痊愈的女性患者。

图源：NBC News

自1981年首次报道既往体健的男男性行为者(men who have sex with men, MSM)发生罕见的聚集性卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii)肺炎和Kaposi肉瘤病例以来，我们对AIDS的了解已有重大进展：

HIV感染无法治愈，但其自然病程已彻底改变，对于没有其他严重合并症的HIV感染者，在出现严重免疫抑制前进行治疗预计可使其期望寿命接近一般人群。

——UpToDate临床顾问专题

《成人和青少年HIV感染的自然病程和临床特征》

本文内容来自循证医学知识库UpToDate临床顾问《成人和青少年HIV感染的自然病程和临床特征》等专题，汇总了艾滋病患者进行干细胞移植而治愈的循证依据。

对治愈研究和干预的意义

实验性治愈干预的重点为中断HIV传播和HIV的自然生命周期。

1. 清除潜伏的HIV储库

淋巴组织是HIV的主要储库。对于以根治感染为目标的新型干预措施，重点是清除潜伏的HIV储库。然而，目前诊断技术的敏感性尚不足以准确证实病毒储库是否被根除。

一项广泛报道的研究阐明了这一点，该研究纳入了2例接受ART的HIV感染者，其因血液系统恶性肿瘤接受了干细胞移植。在移植后患者继续接受ART时，检测不到血浆病毒水平，定量PCR和共培养分析发现，在外周血单个核细胞和直肠样本的肠相关淋巴样组织中检测不到病毒RNA和前病毒DNA。但在停用ART后，2例感染者都在几个月后出现了有症状的反跳性病毒血症。对这2例感染者行病毒序列的种系分析发现，只有少数受到潜伏感染的细胞促成了上述病毒反跳。

2. 改变CCR5辅助受体

至少2例HIV感染者在接受改变CCR5辅助受体的干细胞移植后获得长期持续缓解，HIV进入CD4 T细胞通常需要该受体。

然而治愈艾滋病，还有1例患者也接受了CCR5-δ 32纯合突变供者的干细胞移植，但在停止ART后出现了HIV RNA反跳。其原因为移植前受者存在低频CXCR4突变，这强烈提示如果要清除HIV感染，移植前患者的HIV病毒必须为100% CCR5嗜性(即没有低频突变)，且移植后必须实现CCR5-δ 32完全嵌合(即完全清除CCR5辅助受体)，以在停止ART后持续缓解。对于存在低频X4突变的患者，移植前病毒嗜性以R5嗜性为主，移植后变为以X4嗜性为主，表明在这种情况下，病毒可通过嗜性转变而逃逸。

HIV治愈研究中越来越关注基因疗法的应用。在一篇报告中，1例存在急性淋巴细胞白血病的HIV-1感染者接受了CRISPR编辑CCR5敲除的造血干细胞和祖细胞移植(hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)。虽然CRISPR编辑异基因HSPCs获得长期植活，但外周血CD4+细胞中的CCR5敲除水平较低，在移植大约200日停止ART后，HIV迅速反跳。尚不确定基因治疗能否改变HIV感染的自然病程。

影响HIV疾病进展的因素有哪些？

如果不给予ART，HIV感染的进展速率有很大个体差异。在未接受ART的HIV感染者中，CD4 T细胞计数缓慢地进行性下降，经5-10年进展为AIDS。但一些患者进展为AIDS的速率相对较快，甚至在感染后1-2年内就会进展为AIDS；而极少数患者在不接受治疗的情况下可维持低病毒载量和正常CD4细胞计数10年以上，称为“HIV控制者”。

美国旧金山市临床队列研究纳入了在1977-1980年感染HIV的341例男性，随访11年发现，54%的患者进展为AIDS，19%保持无症状。发生血清转化的患者中进展为AIDS(采用1987年的AIDS定义)的比例在1年时为0，3年时为3%，5年时为12%，8年时为36%，10年时为53%，14年时为68%。针对该队列的分析表明，在CD4细胞计数降至200/μL后，患者的平均存活时间为38-40个月。从感染HIV到AIDS引起死亡的最快进展时间为28周。

1. CD4细胞计数和病毒载量

CD4细胞计数和病毒载量为HIV进展的独立预测因素。早期研究表明，病毒载量为CD4细胞计数下降的主要决定因素，但并不是唯一因素。

2. 其他病毒因素

病毒本身的特征也可能影响HIV的进展速率。

●HIV-1 vs HIV-2

HIV-1感染通常比HIV-2感染进展快。全球大多数HIV感染都由HIV-1引起，但在世界某些地区，HIV-2也是重要感染原因，例如西非或与西非有历史关联的地区，如葡萄牙、西班牙和印度果阿。HIV-2感染的自然病程与HIV-1感染相似，即从急性感染期到长时间的无症状慢性感染期，再到最后的免疫抑制期，免疫抑制期发生其他感染和其他合并症的风险更大；但HIV-2感染的病毒血症水平更低、CD4细胞计数下降更缓慢且无症状慢性感染期更长。HIV-2感染的自然病程和临床特征详见其他专题。

●HIV亚型

对于M组中的多种HIV-1亚型(A-J)，免疫原性、复制动力学、传播模式和发病机制可能不同，不同亚型所致感染的进展可能也不同。例如，少量但越来越多的证据表明，HIV-1 D亚型的毒力可能比其他亚型强。

●辅助受体

绝大多数新近HIV感染都通过CCR5辅助受体进入CD4 T细胞，但利用CXCR4辅助受体的较少见感染可能毒力更强且进展更快。一些针对该现象的研究发现，在感染HIV时或感染后不久，存在X4嗜性会使CD4细胞计数下降更快，并且疾病更快进展到晚期。

3. 免疫和遗传因素

某些免疫和遗传因素会影响疾病进展，包括：

●CD8 T细胞

在急性HIV感染期间，出现病毒特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞时，血浆病毒血症水平会急剧下降。HIV特异性CD8+ T细胞的绝对数量低会引起生存结局较差。

●HLA-B57等位基因

存在HLA-B57等位基因时，急性HIV感染后的病毒调定点更低。其还与长期控制HIV以及阿巴卡韦引起超敏反应有关。

●CCR5-δ 32突变

发生CCR5-δ 32纯合突变的患者(遗传了父母双方的等位基因)不易感染HIV。32个碱基对纯合性缺失的患者可感染HIV，但进展较慢。改变CCR5辅助受体是治愈研究的重点。

CYP酶亚型的差异不会影响疾病进展，但可影响药物清除，且可能影响治疗效果。

4. 混合感染

混合感染某些病原体可能使HIV感染进展加快。例如：

●混合感染结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)会使HIV相关免疫缺陷的进展加快，以及使病毒血症水平升高。

●梅毒螺旋体(Treponema pallidum)感染也可能显著影响HIV感染的状态。一项回顾性研究纳入了52例存在一期或二期梅毒的HIV感染男性，发现感染梅毒后患者的HIV RNA水平升高且CD4细胞计数下降。进行有效的密螺旋体治疗可逆转这些趋势。在没有接受ART的HIV感染者中，梅毒对病毒血症和免疫状态的影响最为显著。

●基于EuroSIDA患者队列的分析发现，在使用联合ART方案的时代，真菌感染是HIV疾病进展的危险因素，如口咽假丝酵母菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病。

●蠕虫感染也可能影响疾病进展。非洲的3项随机对照试验表明治愈艾滋病，对感染了蠕虫的HIV感染者进行除虫治疗后，HIV病毒血症减轻且CD4细胞计数升高。

关于CMV感染是否会与HIV疾病进展有关，现有数据不一致。一项研究纳入了接受ART的患者，发现CMV病毒血症与控制CD4细胞计数和病毒载量后疾病进展有关。但尚不明确CMV病毒血症是促进进展的辅因子，还是仅为免疫状态恶化的标志。关于混合感染丙型肝炎病毒是否会影响HIV感染的进展速率，现有数据也不一致。

与其他感染不同，混合感染Ⅰ型或Ⅱ型人类嗜T细胞病毒(human T-lymphotropic virus, HTLV)可能使CD4细胞计数绝对值升高。

5. 人口统计学

校正治疗质量后发现，性别、种族和风险类别不会影响进展速率。此外，多项研究表明，对于未接受ART的患者，感染HIV的年龄越大，则进展为AIDS的速度越快。

6. 物质使用

理论上，注射吸毒可能影响HIV疾病的进展。在体外，阿片类物质等毒品可能增加HIV的复制。此外，吸毒可能对药物治疗依从性和获得治疗的机会产生不良影响，但临床试验的数据并不一致。

研究证实，饮酒会降低CD4细胞计数。一项前瞻性研究纳入了595例HIV感染者，评估了饮酒对CD4 T细胞计数的影响。在没有接受ART的患者中，大量饮酒者的CD4细胞计数比有戒酒史的患者低。

UpToDate临床顾问 专题总结

●HIV感染可分为发生血清转化的急性HIV感染，以及慢性HIV感染(可能有AIDS的证据)。

●有症状急性HIV感染的特征包括发热、淋巴结肿大、咽痛、皮疹、肌痛/关节痛和头痛，但很多原发性HIV感染者没有症状。早期HIV感染时病毒快速复制，病毒RNA水平一般非常高。血浆病毒血症在感染后大约6个月达到稳定水平。

●HIV感染的慢性期出现于早期感染和血清转化后、发生重度免疫抑制前，其特征为病毒水平相对稳定而CD4细胞计数进行性下降。CD4细胞减少的速率与病毒血症水平相关。

●AIDS的定义为CD4细胞计数

表 1

●某些病毒和宿主因素会引起CD4细胞计数下降更快，并更快进展为AIDS。进行ART前的CD4细胞计数低也与开始ART后免疫恢复较差有关。因此，对所有HIV感染者早期诊断和开始ART非常重要。

●有效ART可持续抑制HIV RNA、提高细胞免疫(即CD4细胞计数)，以及减少HIV免疫激活(如促炎症细胞因子、慢性炎症和T细胞活化)。在接受ART后获得病毒学抑制的HIV感染者中，期望寿命接近一般人群，但某些合并症的发生率仍然更高，且性别、种族/族群和其他人口统计学因素都会影响期望寿命。与在HIV感染较早期开始ART的患者相比，开始ART时基线CD4细胞计数较低的患者中死亡率更高。

●即使不进行ART，少数HIV感染者的病毒血症水平也很低或检测不到，这些感染者称为HIV控制者。其中一部分即使采用超敏感的诊断性检查，也检测不到病毒血症，所以称为非病毒血症控制者或精英控制者。

●实验性治愈干预的重点是中断HIV感染的自然病程，例如，接受CCR5-δ 32纯合突变供者的干细胞移植，移植后HIV无法进入CD4细胞，极少数病例可持续获得HIV缓解。目前正在进一步研究CCR5受体修饰，以在不进行ART的情况下获得持续HIV缓解。

本文内容来自循证医学知识库UpToDate临床顾问《成人和青少年HIV感染的自然病程和临床特征》专题，仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。