艾滋病即将可完全治愈？两种可能治愈HIV的基因疗法

探索新的基因治疗方法的临床试验可能为功能性治愈或艾滋病长期缓解铺平道路。美国基因技术公司(AGT)正在测试对抗病毒进入的转基因艾滋病毒特异性CD4 T细胞，而Excision BioTherapeutics公司正在开发一种从受感染细胞的染色体中切割HIV DNA的方法。

只要继续治疗，抗逆转录病毒疗法就可以无限期地抑制艾滋病毒。但是，潜伏的病毒储存库仍然隐藏在休眠的CD4细胞(HIV的主要目标)的染色体中，当停止药物治疗时，就会开始大量生产新的病毒。

多年来，艾滋病毒治愈研究导致了许多令人失望的结果，但研究人员继续探索新的方法，以达到在不使用抗逆转录病毒药物的情况下持续的病毒缓解。

1. 美国基因技术公司：AGT103-T

AGT103-T是一种基于慢病毒载体的基因疗法，旨在彻底清除HIV，该疗法可以修复HIV对免疫系统造成的损害，并允许自然免疫反应来控制病毒。根据其研究，AGT认为AGT103-T可以治愈艾滋病。AGT的第一阶段RePAIR试验(NCT04561258)正在研究该公司所称的“一次性基因和细胞疗法”，这种疗法可以使艾滋病毒阳性患者避免接受抗逆转录病毒治疗，而不必担心会发展成艾滋病或将病毒传染给他人。

这种被称为AGT103-T的实验疗法涉及经过基因改造以抵抗艾滋病毒的艾滋病毒特异性CD4 T细胞。首先，从患者身上采集外周血细胞样本，选择识别HIV Gag蛋白的CD4细胞。然后，一种无害的慢病毒载体被用来插入使CCR5受体失效的基因，HIV可以利用CCR5受体进入细胞。最后，经过修饰的CD4细胞体外繁殖并最终输送回体内。

研究人员多年前就发现，由于一种罕见的CCR5-delta32突变，CD4细胞缺乏这些受体的人不容易感染大多数艾滋病毒毒株。目前已知的仅有的两名艾滋病毒感染者——“柏林病人”蒂莫西•雷•布朗和亚当•卡斯蒂莱霍——接受了来自携带这种突变的捐赠者的干细胞移植来治疗癌症。对于那些不需要干细胞移植来治疗危及生命的癌症的人来说，干细胞移植太危险了，但科学家们试图利用基因工程复制这些疗法。Sangamo Therapeutics使用锌指核酸酶从CD4细胞中编辑CCR5受体。

虽然这没有治愈艾滋病，但一些研究参与者发现他们的病毒库减少了，CD4计数长期增加。更重要的是，研究人员在今年早些时候报告说，三名参与者的病毒反弹延迟了很长时间。2018年，中国研究人员贺建奎宣布，他已经使用了另一项技术，CRISPR-Cas9，使人类胚胎中的CCR5基因失效，以保护它们免受艾滋病病毒的感染。

去年，AGT和美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的科学家进行的临床前研究证明了这种新方法是可行的。

现在，AGT103-T的第一个临床试验正在进行中，到目前为止，效果还不错。这项研究的目标是招募18名被诊断为感染HIV至少的3年艾滋病毒感染者，并已接受抗逆转录病毒药物治疗两年以上。该公司最近宣布，在评估了前三名参与者的中期结果后，该研究的独立数据和安全监测委员会(Data and Safety Monitoring Board)没有发现严重的不良事件，并允许研究以更快的速度继续进行。预计本月还将有两名患者接受这种治疗。

功能性治疗的检测标准是停止抗逆转录病毒药物，病毒载量是否反弹。首批参与者将在2022年初开始受到密切监测治疗中断情况。“一旦在11月和12月再有三名参与者接受治疗，我们就可以开始研究疗效数据了，”Galvin说。“我们希望在今年年底之前看到接受治疗的参与者血液测试的客观指标，并希望在明年夏天之前有一个功能治愈的患者。”

2. Excision BioTherapeutics：EBT-101EBT-101

采取一种不同的方法，利用基因疗法使已经被感染的细胞中的HIV基因蓝图失效，从而阻止新病毒的产生。

EBT-101最初是由费城坦普尔大学开发的，它使用基于CRISPR的基因编辑技术来切割整合到受感染细胞中的病毒基因。该系统使用RNA模板在CD4细胞的染色体中定位HIV前病毒DNA，并用核酸酶切割DNA，细胞的修复机制然后重新连接断裂的末端。

但是，如果只切割一个位点，那么它们很容易进行修复，而且容易导致被切割位点附近发生基因变异。该疗法则使用了多次切割，以彻底打碎HIV病毒基因组，从而实现对HIV病毒的彻底清除。

在临床前的研究中，该技术被用于在实验室中切除人类细胞、小鼠以及猴体内SIV中的HIV DNA。在这里，关于2016年成功的实验室细胞研究也发布了新闻稿，媒体报道称治愈方法可能只需要三年时间。实际上，坦普尔大学的研究人员曾表示，他们的方法可能准备在三年内进入人体临床试验。

现在，这一时刻已经到来，比预期晚了几年。今年9月，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准该公司启动EBT-101的1/2 期临床试验。

EBT-101是单次静脉滴注。用药三个月后，研究参与者将开始监测抗逆转录病毒治疗中断，以观察基因治疗是否会延迟或防止病毒反弹。

多恩布希在接受《费城杂志》采访时表示:“我们的目标当然是找到第一个能有效治愈艾滋病病毒的疗法。‘功能性治愈’一词是一个重要的区别，因为我们无法确定EBT-101是否会从一个人身上去除所有病毒基因组，这被称为‘清除治疗’。”然而，清除疗法是不必要的，因为这种疗法的目标是让个人通过RNA检测保持HIV阴性，保持正常的免疫细胞水平，并停止接受抗逆转录病毒治疗，从而实现功能性治愈。”