艾滋病药物治疗

 

抗病毒治疗是获得性免疫缺陷综合征治疗的关键。随着HIV蛋白酶抑制剂的出现，乃出现高效抗反转录病毒联合疗法(highlyaCTiveanti-retroviraltherapy，HAART)的应用，大大提高了抗HIV的疗效，显著改善了获得性免疫缺陷综合征患者的生活质量和预后，使获得性免疫缺陷综合征的治疗前进了一大步。

(1)主要的抗病毒药物：

 

目前已获批准进入市场的抗HIV的抗病毒药物已有16种，主要有三大类：核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。下面就常用的品种作简要介绍。

①核苷类反转录酶抑制剂

 

(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NRTIs)：此类药物能选择性与HIV反转录酶结合，并掺入延长的DNA链中，使DNA链延长中止，从而抑制HIV的复制和转录。此类药物包括：

A.齐多夫定(zidovudine，ZDV，AZT)：与其他抗-逆转录病毒药物联合使用。在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定，后者能选择性抑制HIV逆转酶，导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。常用剂量200mg，3次/d，或300mg，2次/d。主要不良反应是骨髓抑制，引起贫血或粒细胞减少。其他副作用有肌炎、头痛、恶心、呕吐等。此药已有国产。

B.二脱氧胞苷(双脱氧胞苷，ddc)：0.75mg，3次/d。主要用于不能耐受AZT治疗的艾滋病及艾滋相关综合征(ARC)患者，经本品治疗后，可降低血清P24抗原水平并使CD4 T细胞增高。与AZT合用对HIV有相加或协同作用，并可阻止耐药病毒株的出现及减少毒性反应。适用于成人和儿童的艾滋病和艾滋病相关综合征。主要副作用有周围神经炎及胃炎等，但无骨髓抑制作用。目前较少应用。

C.地丹诺辛(双脱氧肌苷，ddi)：200mg，2次/d。体重60kg以下者，125mg，2次/d。主要副作用有周围神经炎及胰腺炎等，可有恶心、腹泻等消化道症状，也无骨髓抑制作用。国内有散剂生产。

D.司坦夫定(stavudine，D4T)：司他夫定是胸苷核苷类似物，可抑制HIV病毒在人体细胞内的复制。司他夫定通过细胞激酶磷酸化，形成司他夫定的三磷酸盐而发挥抗病毒活性。30～40mg，2次/d。不良反应较少，部分患者可有周围神经炎。有国产。

E.拉米夫定(lamivudine，3TC)：拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和&BEta;的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。150mg/d，2次/d。该药耐受性好，无明显不良反应。国内有供应。

F.阿巴卡韦(ABacavir，ABC)：治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人，禁用于晚期肾病、肝损害患者;中性粒细胞数<0.75x109/L，或血红蛋白<7.5g/dL的病人。成人300mg，2次/d。

G.齐多夫定/拉米夫定(双肽芝)：为ZDV与3TC的合剂，每片含ZDV300mg，3TC150mg，1片/次，2次/d。

H.三协唯(trizivir)：为ZDV，3TC与abc的合剂。不良反应有：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、皮疹、发热、不适、疲劳、中性粒细胞和白细胞减少。

②非核苷类反转录酶抑制剂

 

(non- nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs)：是一类强力抗HIV药物，能在纳摩浓度下抑制 HIV的复制。此类药物能选择性作用于HIV反转录酶的某个位点，使其失去活性或活性下降，从而抑制HIV复制。但此类药物易产生耐药株。主要制剂有以下 几种：

A.奈韦拉平(nevirapine)：维乐命(奈韦拉平片)与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，单用本药即可预防HIV-1的母婴传播。200mg/d，连用14天;以后200mg，2次/d。副作用可见皮疹、肝功能损害等。目前有国产药。

B.洛韦胺(罗韦拉得)：300mg/d。副作用有恶心、呕吐、头痛、乏力等。

C.地拉韦定(delavirdine)：400mg，2次/d。副作用可见皮疹、头痛等。

D.依法韦伦(efavirenz)：600mg/d。副作用有恶心、呕吐等。

③蛋白酶抑制剂

 

(proteaseinhibitor，PI)：HIV-1蛋白酶是一个对称的二聚体，在该酶的催化下，HIV有两种蛋白前体裂解为成熟蛋白，所以此酶对病毒的复制非常重要。蛋白酶抑制剂能通过抑制蛋白酶即阻断HIV复制和成熟过程中所必需的蛋白质合成，从而抑制HIV的复制。此类制剂包括：

A.沙奎那韦(saquinavir)：高 效高选择性的HIV蛋白酶抑制剂。本品作用于HIV繁殖的后期，本品与HIV蛋白酶的激活点结合，使之失去结合和水解断裂多肽的功能。本品抑制HIV蛋白 酶与其它抗HIV病毒药如叠氮胸苷，抑制HIV逆转录酶的作用靶酶系不同，无交叉耐药病毒产生。600mg，2次/d或3次/d。副作用可有恶心、呕吐、 腹泻等消化道症状，亦可见头痛，转氨酶升高等。

B.茚地那韦(indinavir)：(HIV蛋白酶抑制剂，和其他抗逆转录病毒药物联合使用。800mg，3次/d。副作用有恶心、呕吐、头痛、乏力、眩晕、皮疹等，并可致非结合胆红素升高、血小板减少、肾结石、血糖升高及脂肪重新分布等，为防止肾结石形成，服药时应鼓励患者多饮水。此药国内有供应。

C.奈非那韦(nelfinavir)：750mg，3次/d。副作用有腹泻、高血糖等。

D.利托那韦(ritonavir)：HIV- 1和HIV-2天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢 HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。本品对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。 300～600mg，2次/d。副作用有恶心、呕吐、腹泻、乏力、感觉异常、肝功能不良、甘油三酯升高、尿酸增加、血糖升高等。

缺点：上 述三类药物多数都有不良反应，单用很难有效抑制病毒的复制，且易产生耐药。因此，强调联合用药。联合用药的方案很多，目前多以一种蛋白酶抑制剂加两种 NRTI制剂，或两种蛋白酶抑制剂加一两种NRTI制剂，常见的联合方案有：沙奎那韦ZDV3TC;或奈非那韦D4Tddi;或茚地那韦ZDVddi;或 利托那韦ZDVddc;或沙奎那韦利托那韦D4T3TC。使用这些联合方案治疗，能同时抑制HIV复制过程的多个环节，可高效抑制HIV复制，最大限度降 低耐药性，提高患者生活质量和存活率，显著降低母婴垂直传播的危险性等。

关于抗病毒治疗的时机HAART联合方案应用所取得的疗效，重新唤起人们战胜获得性免疫缺陷综合征的信心。一度使许多医师认为越早治疗，效果越好。但是随着应用时间的延长，人们发现尽管联合治疗能够抑制血液中的病毒载量到测不到的水平，但是要清除淋巴细 胞、巨噬细胞和神经组织内藏匿的病毒并不容易，可能要治疗几十年甚至终身服药。然而，服药期间，除了消化道反应和骨髓抑制等常见副作用以外，这些药物引起 的其他严重的毒副作用，患者的依从性、顺应性比较差，加以HIV的抗药性越来越大，抗药性毒株的传播越来越严重等等，迫使医师慎重考虑治疗时机。

目前主张：

①已发展至获得性免疫缺陷综合征期者，无论CD4及病毒载量的值高低如何，都应进行治疗;

②无症状者的CD4<200×106/L，虽然病毒载量测不出也应治疗;

③CD4细胞>200×106/L，但<350×106/L，病毒载量不高，患者无症状，此时的治疗仍有争论;

④无症状者的CD4>350×106/L，病毒载量>55000拷贝数，目前大多主张治疗;

⑤无症状者的CD4>350×106/L，病毒载量<55000拷贝数，现大多主张继续监控CD4量;

⑥间断治疗。认为利用服药间歇期反弹的病毒刺激机体的免疫反应，使之保持高水平的应答，可发挥抗病毒药和免疫反应两方面抗病毒作用;同时，可减少用药量、降低治疗费用和抗药性。但也有不同意见。对此，仍有待于进一步探索㈩;

⑦简单化疗法，包括延长服药时间，以及减少药物剂量和种类，以提高药物的依顺性和患者的耐受性。

(2)新的抗病毒药物

 

除上述三类药物以外，目前有些针对新的作用靶点的药物正在研究中：

①整合酶抑制剂：

 

阻断病毒DNA整合进入宿主细胞染色体。Merck公司研究的一种整合酶抑制剂，能阻断HIV基因整合进入宿主淋巴细胞染色体，与现有的药物没有交叉抗药性，动物实验显示用药后CD4细胞计数有所上升，病毒载量显著下降，对抗药性病毒有抑制作用，而且没有明显的毒副作用。

②辅助受体阻断剂：

 

ScheringPlough公司研发了两种CCR5的拮抗剂，体外实验显示能够封闭CCR5辅助受体。Progeris制药公司研制的两种辅助受体抑制剂，都能够显著降低病毒载量。

③封闭病毒蛋白：

 

gp120或gp41阻断HIV与靶细胞的结合和病毒包膜与靶细胞膜融合。TrimerisInc公司研制的病毒融合抑制剂，能够封闭病毒gp41蛋白，阻断病毒与细胞膜的融合。这种药物对野毒株和抗药性毒株均有抑制作用。可作用于CCR5嗜性和CXCR4嗜性的病毒株。

(3)其他抗病毒药物：

 

如膦甲酸钠、干扰素α及阿昔洛韦等均未能证实有长期抑制HIV的复制作用。

2.免疫调节治疗

 

主要是应用免疫增强剂，希望能部分恢复患者的免疫功能。常用的有下列几种。

(1)胸腺素(thymosin)：

 

细胞免疫增强剂，适用于免疫缺陷及免疫功能失调所致的病毒性及肿瘤性疾病。副作用少而轻，偶见一过性头晕、胸闷等可自行消退。10～20mg/次，肌内或皮下注射，隔日1次。

(2)香菇多糖(lentinan)：

 

能兴奋体液及细胞免疫，具有广泛的药理活性。无明显毒副作用。3～5片/次，2次/d，3个月一疗程，并同时服用一般剂量的维生素类药物。

(3)阿地白介素(IL-2)：

 

能增强T淋巴细胞及自然杀伤细胞(NK)的活性，及抑制病毒DNA聚合酶活性的作用，具有兴奋细胞免疫和抗病毒作用。副作用有发热、寒战、厌食及疲劳感。15mg/d加入10%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，3～4周为一疗程。

　　过去认为应用免疫兴奋剂，可增强HIV感染者的免疫功能。但目前有人认为T细胞的激活能触发细胞内HIV的复制。因而应用与否尚无定论。