艾滋病功能性治愈！台湾联合生物新抗体抑制HIV病毒长达4个月

在过去的几十年里，随着科学的进步，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可控的慢性疾病。目前，患者可以服用数十种药物的不同组合，来控制HIV病毒水平，阻止其破坏免疫系统并导致更严重、通常是致命的后果。然而，控制HIV需要每天保持警惕，错过服药可能会使病毒有机会对药物产生耐药性，从而导致耐药HIV病毒株的大量复制。

近日，《新英格兰医学》（NEJM）杂志上发表的一项研究显示治愈艾滋病，一种新的药物已经显示出治疗HIV感染的潜力：在一项II期开放标签研究中，接受抗逆转录病毒疗法（ART）实现病毒学抑制的HIV感染者，停药后定期注射单抗药物UB-421，已经将HIV病毒水平抑制了长达4个月。该研究中，UB-421具有良好的安全性，并且不会诱导对抗体耐药的HIV毒株的产生。

这项II期研究在台湾开展，其中的这款抗体药物UB-421由台湾联合生物制药股份有限公司（简称联生药，UBP）研制，研究由UBP领导并得到了美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的部分支持。

该研究是一项非随机、开放标签、II期研究，共入组了29例接受稳定的ART方案实现病毒学抑制的HIV感染者，研究中患者进入2个队列，在停止ART治疗后，接受每周一次10mg/kg剂量UB-421治疗（队列1治愈艾滋病，14例）或每2周一次25mg/kg剂量UB-421治疗（队列2，15例），所有患者均接受8次注射治疗，主要终点是发生病毒学反弹（≥400拷贝/毫升）的时间。UB-421治疗结束后所有患者恢复ART疗法。

结果显示，除了1例患者因轻微皮疹而停止研究之外，整个治疗期间2个队列患者在不服用ART疗法的情况下均保持了病毒学抑制（血浆HIV RNA水平＜20拷贝/毫升），该数据表明UB-421定期注射（剂量和频率）能够有效地控制HIV病毒的进一步复制和传播。

用抗体干预HIV复制是一个很有潜力的治疗途径。之前的一些研究显示，输注靶向HIV本身蛋白的广泛中和性抗体（bNAb）能够将HIV病毒抑制2周左右，但HIV病毒的快速突变率会诱导抗体耐药株的出现，从而使治疗无效。UB-421是一种“病毒侵入抑制剂”，通过阻断T细胞上HIV感染的受体分子，可避免对抗体产生耐药。事实上，在这项II期研究中，没有发现对UB-421的耐药性。

对该项研究数据的进一步分析表明，延长病毒学抑制可能是可行的。UB-421不仅能阻止HIV感染新的细胞，而且似乎还能改变患者的免疫细胞，使它们能够更好地抵御病毒：患者血液中CD4 T细胞计数不仅维持稳定，而且CD4抑制性调节T细胞（Treg）数量显著可逆性地降低约50%，CD8 T细胞显著增加，显示UB-421具有免疫调节功能。这个意外的发现，加强了UB-421开发多种临床适应症的潜力，包括功能性治愈HIV感染。

UBP公司首席科学官、董事长Chang-Yi Wang表示，“我们现在已经能够使用这种抗体来维持持久的病毒学抑制，采用单一制剂代替鸡尾酒疗法。这种持久的病毒学抑制是前所未有的，有望为易耐药HIV感染的患者提供一系列潜在的新治疗方案。”

UB-421是一种人源化、Fc去醣基化的IgG1单体，靶向T细胞表面分子CD4受体结构域1（domain 1），这是HIV识别、结合以感染宿主细胞的部位。实验数据显示，该单抗是以竞争性抑制方式阻断HIV进入感染宿主细胞，对T细胞上CD4的亲和力高达5.6 x 10-11 M，约百倍于HIV对CD4的亲和力。UB-421临床I期试验显示，在从未接受任何药物治疗（nave）的HIV感染者中，5-25mg/Kg单次给予UB-421可以降低患者体内HIV病毒量平均最高达1.6 log10。临床IIa期试验显示，重复给予UB-421（10和25mg/Kg）可以降低患体内病毒平均最高达2.7 log10。