关于HIV治愈的一些最新想法

今年在NIH内部开了两个很好的会议，尤其是10月的2018 NIH Strategies for an HIV Cure。结合会议内容、今年最新文献和病例报道，我对HIV治愈有了一些新的想法，这正好也是每天大量私信问题询问的HIV治愈的进展：

1. HIV难以根治是因为感染后HIV潜伏形成了细胞病毒储藏库，储藏库中潜伏的大量是缺陷病毒，病毒并不能完整转录。而储藏库细胞依靠自身分裂维持储藏库水平。因此在启动治疗前，储藏库水平越小，越可能接近治愈。

2. 但HIV是有可能被根治的，根据近9年的临床研究和病例报道，异基因造血干细胞移植（骨髓移植）即使没有CCR5缺陷治愈艾滋病，在一定化疗条件、特殊造血干细胞采集和处理条件、建立强烈的移植物抗宿主反应（GVHD）的情况下，有可能清除全部储藏库细胞。但骨髓移植是一种高风险操作，即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中，强烈的GVHD依然可能致死，因此骨髓移植很难作为治愈HIV感染的适应症，除非患者合并恶性血液疾病。

3. 而根治需要HIV病毒蛋白（WB）、HIV RNA和HIV DNA完全消失，最终HIV也完全消失，代价极高。所幸的是根治并不是必须的，Dr Fauci今年重申了两次这点：我们并不需要根除病毒，而是将储藏库维持在一个较低的水平，让免疫系统来清除剩余的病毒，或达到一种让病毒不反弹的平衡。因此，HIV借用白血病/淋巴瘤治疗中的概念“长期缓解”，即功能性治愈，该情况可能更容易实现。功能性治愈指停止抗病毒治疗后病毒载量不反弹，不反弹时间越久越接近根治。从2013年密西西比婴儿和VISCONTI队列开始，功能性治愈的例子不绝于耳，而在一些早治疗的队列出现很高比例的功能性治愈（被称作PTC），RV254和我们实验室的某些队列长期缓解率可高达26%。所以当看到临床前和临床试验中，停药不反弹的例子，其实并不是个例，而已经成为一种不鲜见的现象。

4. 近两年最前沿的观念，认为中和抗体治疗可以在早治疗的基础上帮病人实现功能性治愈。这是因为，中和抗体除能够像抗病毒药一样抑制病毒复制治愈艾滋病，及封闭病毒表位，还具有几个药物没有的优点：1）易于改造成为长效药；2）具有Fc结构，可以诱导广泛的Fc功能，包括ADCC效应诱导NK细胞活性帮助实现治愈，同时还有ADCP、激活补体等功能；3）PGT121及3BNC117+10-1074可以实现抗体治疗后长期缓解，其可能机制是中和抗体与病毒形成免疫复合物，被DC交叉呈递给CD4和CD8，CD8迁徙至储藏库最主要的分布场所，淋巴结中的淋巴滤泡，清除储藏库细胞，从而实现功能性治愈。Gilead Sciences已经将GS-9620作为佐剂的PGT121单抗治疗纳入HIV治愈的临床试验。而我个人也跟Gilead开展合作，进行GS-9620和其他抗体治疗的恒河猴治愈研究试验。

5. 许多患者关心和自己的关系。首先，从治愈角度讲，一定要早治疗。如果有条件，要尽量使用含有整合酶抑制剂如艾生特或DTG组合。越早治疗储藏库规模越小，CD8和CD4功能维护得越完善，越可能接近治愈。其实高危暴露后预防用药（PEP）就是一种极早治疗，在感染72小时内治疗。另外，目前国内外都有诸多治愈临床试验，感染者可以尽可能参加。

6. 和感染者更加息息相关的是进展迅速的长效药。ViiV和杨森宣布双药长效制剂（Cabotegravir+利匹韦林）初步3期试验ATLAS结果达到预期。该3期研究对比了一月注射一次的Cabotegravir+利匹韦林与传统每日口服三药治疗。入组病人为病毒载量已检测不到超过6个月患者。48周终点长效药不亚于口服三药治疗。一月注射一次药物有望很快上市。

总之，从经费、人员投入而言，治愈已经成为了HIV研究的最重要内容，目前有几百项临床试验正在进行（

Research Toward a Cure Trials | Treatment Action Group），研发和临床试验的进展确实喜人，但让患者接受长期缓解的概念更为重要。