艾滋病治愈 前沿热点 | 功能性治愈：距离登顶还有最后几十米

3月16日，发表于《细胞》杂志的一篇研究文章称，名为“纽约病人”的患者被“治愈”。这是全球首例被“治愈”的女性艾滋病患者，也是第5例被“治愈”的艾滋病患者。业界普遍认为，这5例被“治愈”的艾滋病患者都还罹患白血病，采取了干细胞移植等治疗手段，风险大，“治愈”经验难以广泛复制。相比之下，功能性治愈能将终身治疗转为阶段性治疗，是当下更具可行性的治疗手段之一，目前在国际上属于热门研究领域，处于攻坚克难的阶段。

“如同登顶珠峰，还差最后几十米。”清华大学医学院张林琦教授如是说。在4月11日举行的第八届全国艾滋病学术大会上，多位专家学者就艾滋病功能性治愈分享了各自的观点和经验。

在摸索中发展

“柏林病人”被业界认为是全球首例实现艾滋病治愈的患者。该患者于1995年被确诊患有艾滋病，2006年被确诊患有急性骨髓性白血病，进行2次干细胞移植治疗后，其体内的艾滋病病毒似乎消失了。当时，这被认为是医学的奇迹。

直到10多年后的2019年，第二名获“治愈”的艾滋病患者“伦敦病人”被公布。随着“希望之城病人”“杜塞尔多夫病人”“纽约病人”的出现，多年来宣称实现“治愈”的艾滋病患者达到5例。但在不少科学家看来，除“柏林病人”外，其他患者“被称为治愈还为时尚早，仅能算作长期缓解”。而且艾滋病治愈，相较于全球3000多万名艾滋病患者，这5例可谓罕见。

多年来，对大多数艾滋病病毒感染者来说，抗逆转录病毒治疗（ART）是常见的治疗方案。临床开启“鸡尾酒疗法”时代后，艾滋病病毒感染者体内的病毒载量大幅降低并长期维持在无法检测到的水平，使艾滋病发病率和病死率明显下降。

“得益于药物治疗的重大突破和全球推广免费治疗方案，艾滋病患者早诊早治、按时服药，就能恢复正常生活和工作。”张林琦表示，尽管有了更高效的药物和更合理的治疗方案，艾滋病患者却依然无法被治愈。实现艾滋病治愈最理想的结局，是将患者体内的所有艾滋病病毒彻底清除。但目前的治疗手段无法实现，此前治愈的案例难以复制。

张林琦介绍，比如“杜塞尔多夫病人”2008年确诊艾滋病，3年后确诊急性骨髓性白血病。2013年，他接受了骨髓移植，使用的造血干细胞来自一名女性捐赠者。和“柏林病人”“伦敦病人”一样，造血干细胞捐赠者的CCR5受体都存在一种罕见基因突变，可以直接阻止艾滋病病毒进入宿主细胞。

通过干细胞移植治疗实现治愈，难在哪里？“干细胞移植治疗本身就风险极高，甚至可以说是绝望之下的尝试。”张林琦解释道，骨髓供者与患者的组织相容性抗原匹配是小概率事件，加上CCR5基因突变的概率极低，大多来自北欧地区的人群，在全球范围内能够找到有效配型和CCR5基因突变的概率更低，这严重限制了骨髓干细胞移植治疗方法的普及和推广。但是，科学家们没有放弃。

另一种可能性

在治愈概率极低的情况下，功能性治愈成了科学家们的另一种选择。“功能性治愈意味着尽管无法完全清除感染者体内的艾滋病病毒，但可以在停止抗逆转录病毒治疗、无需终身服药的情况下将艾滋病病毒压制住，体内的CD4+T淋巴细胞数量和机体免疫功能保持正常。”香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长说。

要实现功能性治愈，首先要了解病毒储藏库。陈志伟解释，艾滋病病毒会特异性感染调节免疫系统最重要的细胞类型之一——CD4+T细胞，严重损害人体的免疫功能。一旦艾滋病病毒感染了CD4+T细胞，就会把病毒基因组永久整合入宿主基因组DNA，形成病毒储藏库，“潜伏的病毒可以逃避机体免疫系统的追杀”。

病毒储藏库的潜伏感染是实现功能性治愈的主要障碍之一。因为患者在接受抗逆转录病毒治疗等药物治疗过程中，原有病毒虽被抑制但仍然存在，并会随着宿主细胞的分裂而扩增。张林琦介绍，一旦停止药物治疗，潜伏的病毒就会迅速反弹，造成新一轮感染，“至今，仍然无法精准识别储藏病毒的器官、组织和细胞，无法对病毒储藏库实施有效精准清除。研发更准确、灵敏的方式，检测到体内全部储藏库，是必须攻破的技术难关”。

众多科学家为实现阶段性的功能性治愈，摸索出多条道路。中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心相关专家介绍，目前实现功能性治愈有以下几种策略：病毒储藏库激活与杀灭，免疫治疗，基因编辑等。其中，病毒储藏库激活与杀灭就是在传统药物治疗不能清除病毒储藏库的情况下，尝试激活潜伏的艾滋病病毒，并识别和清除这些表达的艾滋病病毒细胞，从而加速缩小或消除病毒储藏库。

向着共同目标努力

“免疫治疗是通过人为调节机体的免疫功能，达到抑制病毒、控制疾病进展的目的。”陈志伟说。据报道，治疗性疫苗、广谱中和抗体、HIV-1特异性T细胞治疗等免疫疗法目前都已取得一定进展。其中，广谱中和抗体被科学家们寄予厚望。

“广谱中和抗体不仅可以直接中和病毒株，还能通过激发体内其他的免疫组分共同杀伤病毒。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心相关专家说，目前多抗体联用或抗体与长效治疗药物联用的方法，可以更大程度减少耐药和抗体逃逸株的产生，使艾滋病患者无需每天服药，只需要数月或者半年注射一针，就有可能实现较长时间的病毒抑制。

“2018年，我们团队研发出了串联双特异性广谱中和抗体‘BiIA-SG’，发现其应用在小鼠体内既能保护细胞不被艾滋病病毒感染，又能起到清除艾滋病病毒的作用。2021年艾滋病治愈，我们和深圳市第三人民医院、清华大学专家组成的联合研究团队在对非人类灵长类动物的实验中发现，‘BiIA-SG’能让大部分动物体内的艾滋病病毒持续抑制，时间长达2年。”陈志伟介绍，这意味着该抗体药物能够大大延迟病毒反弹，有望实现阶段性的功能性治愈。目前，联合研究团队还在开展治疗性“PD-1核酸疫苗”临床一期研究。

近年来，基因编辑疗法也引起众多关注。2019年，北京大学邓宏魁教授研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎教授研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊教授研究组合作在《新英格兰医学杂志》发表论文，报道了首例通过基因编辑技术和干细胞移植治疗艾滋病和白血病患者的案例。

“基因编辑技术使机体的CD4+T细胞缺失HIV-1病毒的入口，可以抵御病毒感染，或能达到功能性治愈的目的。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心有关负责人表示，基因编辑技术的研发和使用应同时兼顾伦理和安全。

“不论是治疗、缓解，还是功能性治愈乃至治愈，我们的共同目标是攻克艾滋病。”张林琦说，在医学界、科学界探索功能性治愈的同时，对多数艾滋病患者来说，遵医嘱接受抗逆转录病毒治疗、按时服药是目前更可及也更有效的手段，临床上单片试剂、长效试剂等新的治疗方案也在逐步探索中。

“随着治疗方案越来越先进，临床开始了抗逆转录病毒治疗快速启动的探索。”首都医科大学附属北京佑安医院感染中心旅行门诊主任代丽丽介绍，快速启动的抗逆转录病毒治疗是在“确诊HIV感染者无论CD4细胞水平高低均应启动ART”的原则基础上对具体启动时间的更精确推荐，比如在确诊的一两周内就开始启动治疗，以此缩短病毒学抑制所需时间、降低艾滋病病毒传播风险。

“我们从未放弃过治愈艾滋病的目标。”张林琦将科研之路比作攀登珠穆朗玛峰，“我们正处在登顶珠峰前的最后几十米，异常艰险，但曙光就在眼前。”

文：健康报记者 段梦兰