艾滋病首例女性治愈者出现

最近出现了一则重磅新闻，全球首位采用干细胞移植治疗方法的HIV女性+少数族裔患者，被治愈了。

3月16日，Cell（《细胞》）在线“破例”发表了由威尔康奈尔医学院的Hsu Jingmei团队,报告的一位被称为“纽约病人”的女性HIV-1患者，接受脐带血CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植实现HIV治愈的病例。Cell原则上很少发表临床病例的情况。

据报道，此前已有4名男性患者“柏林病人”、“伦敦病人”、“希望之城病人”、“杜塞尔多夫病人”，通过CCR5Δ32/Δ32干细胞移植得到治愈。而此次文章报告的病例，为首个被治愈的有色人种女性，也是一名自称是混血儿的患有和HIV的中年妇女。她目前大热，仅仅是因为《细胞》杂志将她做为首个被治愈的女性患者的病例，进行了报道。

这位64岁的女性患者在被诊断患上时，她已经接受了4年的抗逆转录病毒（ART）治疗以控制体内的HIV，并且一直控制得不错，虽然仍能检测到HIV的存在。

随后，她在2017年接受了脐带血干细胞移植疗法以治疗白血病。脐带血中含有一种CCR5的基因突变可以阻止HIV病毒进入细胞。已知只有一小部分人（大多数是北欧后裔）具有CCR5的基因突变，这使他们对HIV具有天然的抵抗力。脐带血干细胞移植使她的病情得到了缓解，体内已检测不到HIV。

在移植后37个月，她停止了抗病毒ART药物治疗，在彻底停止治疗后的14个月内仍没有检测出感染HIV的迹象。到目前研究持续随访4.8年，患者无病毒反弹，病毒载量持续检测不到。

由研究这个病例得出了3点结论：（1）患者移植后发生免疫重建，并且使具有复制能力的HIV储存库完全被清除，这被HIV特异性免疫反应完全消失所佐证；（2）患者HIV-1特异性免疫反应消失，其中包括移植前患者自己携带的毒株；（3）移植后37个月开始停用抗逆转录病毒治疗，伴病毒血症18个月的HIV-1得到控制。

这个研究结果说明CCR532/32造血干细胞移植是这个患者HIV治愈的关键原因。随着第5例HIV治愈病例于2023年2月被报道，科学家们认为，干细胞移植后的艾滋病长期缓解病例表明，应当考虑加大CCR5 Δ32/Δ32干细胞移植研究，以实现缓解和治愈这种需要造血干细胞移植治疗其他疾病的HIV感染者。

▎图/通过脐带血干细胞进行移植。

“柏林病人”：全球首例艾滋病治愈者，在十年后因癌症复发去世

美国人蒂莫西（Timothy Ray Brown）是世界上第一位被治愈的艾滋病人。而这是自人类在1981年6月首次发现艾滋病26年后的一个奇迹。

1995年，蒂莫西在柏林期间感染了艾滋病，在接受抗逆转录病毒疗法（ART）后，他的艾滋病被成功控制了10年。然而不幸的是，在2006年时他又遭遇另一重打击，他被诊断出患上了致命性的急性髓细胞性白血病（AML）。这是血癌的一种。

蒂莫西的医生Gero Hütter的专攻方向是白血病，并且没有任何治疗HIV的相关经验。对于他的治疗方案，那时的目标是治疗白血病而非HIV，于是蒂莫西马上就接受了化疗。他在反复感染和康复中度过了四轮化疗，他的白血病确实得到了缓解。直到2006年底他的白血病复发。Gero Hütter医生建议为他做存活率低、手术费用高昂的干细胞移植。彻底清除体内带有HIV同时又已经癌变的骨髓细胞，并在经历61次的实验后成功找到了一个携带CCR5基因突变的骨髓配型。

CCR5是HIV病毒入侵和感染人类细胞的受体，CCR5 Δ32/Δ32基因突变后，细胞缺乏CCR5受体，HIV病毒也就无法感染。对于感染HIV病毒的白血病患者，首先通过化疗杀死癌细胞，在移植具有CCR5基因突变的造血干细胞，有可能在治愈白血病的同时，让患者体内的HIV病毒无法感染，从而逐渐清除HIV病毒，实现艾滋病的长期缓解，甚至是治愈。

2007年2月6日，蒂莫西在德国首都柏林接受的那一天，他停掉了治疗HIV的药物。骨髓移植前他还接受了放射性治疗，以摧毁他产生癌细胞的自身骨髓。

骨髓移植3个月后，医生在他的血液中已检测不出HIV病毒了！

蒂莫西自此成为全球首例艾滋病毒治愈者，但出于保护隐私的需要，他一直被称为“柏林病人”。

但他在2007年底回到美国过圣诞节的时候，又一次感染了肺炎后，白血病卷土重来。

2008年2月，蒂莫西不得不从同一个捐赠者那里接受第二次干细胞移植。然而，从第二次移植中恢复过来非常困难，蒂莫西差点失明失语，还失去了走路的能力。不过他在接受骨髓移植后就不服药了，3个月后身体中就测不到艾滋病毒了。也就是说蒂莫西再次被彻底治愈了。

柏林病人做为蒂莫西的的传奇代号，一直存在了很多年。其后，蒂莫西成立了一个组织，名叫“艾滋治愈联盟”。他在2010年公开了自己的名字。

然而，最后导致布朗死亡的还是他的白血病。2020年10月1日，全球首例艾滋病毒治愈者蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）去世，终年54岁。

这是艾滋病历史上的一个奇迹，这个奇迹被复制，则要到9年之后。

▎图/Timothy 在国际艾滋病大会上接受媒体采访。

“伦敦病人”、“希望之城”、“杜塞尔多夫病人”……人类已有5位被治愈的艾滋病人

2019年，《自然》杂志上发表了一项研究，一位被称为“伦敦病人”的HIV感染者，在接受治疗淋巴瘤的造血干细胞移植疗法之后，HIV感染进入持续缓解艾滋病治愈，即使停止服用抗病毒药物，在随后的18个月里也没有发现HIV复发的迹象。

随后，作者将发表于《自然》的“伦敦患者”在CCR5-Δ32造血干细胞移植后的病情评估从“长期缓解（remission）”改为“治愈（cure）”。

目前认为的HIV治愈有两种，根治和功能性治愈。传统的“根治”之前只发生在一个病人，即“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗身上。但目前学术界认为其被根治的原因是其接受了两次CCR5delta32骨髓移植，因此接受了两次清髓化疗，同时出现了两次移植物抗宿主反应（GvHD）。

《自然》杂志报道的这位第二例治愈的病例由英国伦敦大学医学院Gupta发布。该HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植后很快变成了供体纯合型，并发生了轻度GvHD，他在接受骨髓移植后的第16个月停止了抗病毒药，在之后的第18个月没有出现病毒反弹。反应其病毒储藏库含量大小的金标准检测方法（VOA法）检测不到该患者有任何完整的病毒储藏库成分。更为重要的是，该病人的HIV抗体滴度逐渐减少，最终发生了血清转阴艾滋病治愈，这一现象在柏林病人之后第二次出现。该患者HIV特异的T细胞应答也逐渐消失。截止目前，这位伦敦病人仍然没有复发，是史上第二例被治愈的病人。

▎图/这位伦敦病人的名字叫做Adam Castillejo。《纽约时报》报道称，经历了十多年的艰辛治疗和绝望时刻，他选择在2020年3月将自己的故事公开，希望成为其他艾滋病患者的“希望大使”。

其后，使用CCR5受体的基因编辑疗法治疗同时“患有癌症与感染艾滋病的患者”，几乎成为上述奇迹治愈的复制品。

2022年，一名66岁的艾滋病患者“希望之城”被治愈。他在1988年被诊断出感染了HIV-1病毒，此后，又患上了白血病，在2019年接受了骨髓移植治疗后，停用了抗逆转录病毒药物超过17个月时间，医生没有发现任何HIV-1病毒复制的迹象。该患者也是迄今为止实现艾滋病治愈的年纪最大的患者。

今年2月，英国《自然·医学》月刊报道了第五名被治愈的艾滋病患者。这名53岁的男性艾滋病患者在2011年1月被诊断患上了急性髓系白血病，2013年，他在德国杜塞尔多夫大学医院接受骨髓移植，使用的造血干细胞来自一名女性捐赠者。这名获称“杜塞尔多夫病人”的艾滋病患者约10年前接受干细胞移植，停止抗艾药物4年后体内未再检测到活跃的艾滋病病毒。

▎图/2019年9月11日，邓宏魁等人合作在《新英格兰医学杂志》发表了题为“以基因编辑技术之长，补‘柏林病人’之短”的研究，报道了首例利用第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9在HSPCs（造血干细胞和祖细胞）中编辑CCR5基因，并成功移植到一名同时患有HIV和急性淋巴细胞白血病的27岁男性患者案例。研究结果显示，基因编辑后的造血干细胞移植治疗使患者的急性淋巴白血病得到完全缓解，携带CCR5突变的供体细胞能够在受体体内长期存活已达19个月，初步探索了该方法的可行性和安全性。

CCR5是艾滋病病毒攻击人体的一个主要切入点。研究人员认为，通过干细胞移植将免疫细胞置换为没有CCR5受体的细胞，可能是停止药物治疗后患者体内艾滋病病毒没有反弹的原因。

能否在更多的艾滋病人中推广这一治疗方法？

这些被治愈的艾滋病患者有一个重要的共同点，感染艾滋病时，又罹患癌症，并且大部分是白血病。这意味着，如果推广这些治疗方法，可能需要艾滋病人同时还是一个癌症患者。同时还需要找到CCR5基因突变的配型。这些年来，世界范围内研究人员对其他多名患者也开展过类似尝试，但都未获成功。

骨髓移植还是一种高风险临床操作，即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中，实施造血干细胞移植本身仍具有15%的死亡风险。同时并不是所有CCR5Δ32/Δ32 造血干细胞移植都能获得治愈。今年二月，伊利诺伊大学芝加哥分校( UIC )曾报道了一例CCR5Δ32/Δ32干细胞移植后患者停药2个月后病毒快速反弹，治疗失败的病例。

因此，极高风险的CCR5Δ32/Δ32 HSCT（造血干细胞）移植并不是治愈HIV的最好方法。相信今后的HIV治愈病例会不断出现。但应用到更为广泛的艾滋病人群体，则仍需要更多的研究。