追问｜《细胞》介绍全球首例可能被治愈的HIV有色人种女性

锁住HIV入侵淋巴的大门

研究人员介绍，这名女性患者与上述两位治愈者有着截然不同的经历，她在接受脐带血干细胞移植手术后的第17天就出院，并且未出现严重的感染现象。在此次研究中，移植方法相较以往有重大创新，在副作用和配型难这两方面解决了一定问题。

工作人员采用了成体干细胞和脐带血干细胞联合移植的方式：前者来自患者的成年亲属，用于快速恢复机体的血细胞群以减少感染并发症，后者来自无关的新生儿脐带血，携带抗HIV突变，负责长期的血液再造，和骨髓移植相比，脐带血干细胞适应性更强，排异反应等并发症的发生率相对较少。

患者先接受脐带血移植，进入体内的脐带血干细胞相当于一个强大的新生免疫系统。一天后再进行成体干细胞移植，它们繁殖迅速，但会随着时间推移而被脐带血细胞完全取代。

相比于成体干细胞，脐带血的适应性更强，无须与受体有高度HLA（人类白细胞抗原，HLA的匹配与否决定了移植后的免疫排斥反应程度）匹配即可用于移植，也更不容易引起并发症。因此在理论上，这种新方法的治疗群体更广泛，也对患者更加安全友好。

那么为什么必须是CCR5Δ32/Δ32突变的造血干细胞呢？这要从艾滋病病因说起。杜凌遥解释，HIV主要的攻击对象是人体免疫系统中最重要的CD4+T淋巴细胞。HIV会在CD4+T淋巴细胞中不断复制、增殖，同时还会杀死淋巴细胞，导致CD4+T淋巴细胞大量减少，人体就会丧失免疫功能，从而引起严重的机会性感染或是恶性肿瘤，最终导致死亡。

HIV之所以能长驱直入进入CD4+T淋巴细胞，是因为在CD4+T淋巴细胞表面有CCR5蛋白。它和CD4一起就像两把锁，被病毒同时扭动时就为HIV打开了一扇入侵的“大门”。“如果其中一把锁的锁孔消失了，这扇‘门’就打不开，所以当发生CCR5Δ32/Δ32这一基因突变时，病毒入侵CD4+T淋巴细胞的‘大门’就被锁死了，HIV也被阻挡在‘大门’外，使其不能再破坏CD4+T淋巴细胞。”杜凌遥说。

对艾滋病患者实施疗法，需要先让患者接受超大剂量放疗或化疗破坏原有的免疫系统，杀死大量已感染HIV的免疫细胞，然后再通过回输CCR5Δ32/Δ32突变的造血干细胞，重建正常造血和免疫功能。

“这种做法相当于摧毁了HIV存在的‘房间’，使之没有生存的土壤。对于HIV的漏网之鱼，也会因为回输干细胞分化而来的CD4+T淋巴细胞锁住了‘大门’，而无法进入新‘房间’。但是在清除血液中HIV的过程中，病人会面临巨大的感染风险，从移植新的造血干细胞到重建机体造血系统，这中间存在一个空档期，在此期间人体是几乎没有免疫力的；同时也存在移植失败的风险，这些都是此方法面临的巨大风险。”杜凌遥强调。

HIV-1持续性的生物标志物在移植前后的变化。图片来源：《细胞》

能作为艾滋病常规疗法吗

在杜凌遥看来，造血干细胞移植疗法要成为艾滋病常规疗法，还需要走较长的路。首先这位女性之所以接受造血干细胞移植手术，是因为她同时患有白血病和艾滋病，“柏林病人”也同时患有白血病和艾滋病，“伦敦患者”则是同时患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病。“所以是血液系统疾病需要通过造血干细胞移植来医治，而不是把治疗艾滋病当成造血干细胞移植的主要目的。”

“更何况就像我刚才说的，在移植前要进行预处理，把体内所有白细胞都杀死，此时人体的免疫功能几乎为零。如果HIV感染者身体的各项机能都很差，那么此时非常容易发生感染。即使住进了百级层流无菌病房，由于人肠道等器官也存在细菌艾滋病治愈，因此一旦发生严重感染，有可能危及生命。即使不出现严重感染，还需要过排异关。造血干细胞移植后排异反应和并发症的发生率较高，存在一定的危险性。”杜凌遥表示。

此外，也是非常重要的一点，用来进行移植的造血干细胞要具有CCR5Δ32/Δ32突变。有统计表明，大约只有1%的欧洲人口有着CCR5Δ32/Δ32突变（野生型突变），非洲人中为零，亚洲仅少量人口拥有突变，中国鲜有发现。

当然，我们可以通过人为干预艾滋病治愈，比如基因编辑来帮助CCR5Δ32/Δ32发生突变。但这就涉及到医学伦理和安全性的问题。“我们只看到了它对治疗艾滋病毒的作用，但没看到它在人体身上可能产生的其他影响。陡然给人类基因库带来一个新的突变或者改变突变基因的丰度，后续这部分人患淋巴肿瘤的风险是否会增加？患其他疾病的风险是否会增加？这都是无法预知的，就好像打开了潘多拉魔盒。”杜凌遥说道。

他认为：“如果未来移植手术能变成像输液打针一样安全常规的医疗操作，造血干细胞移植治疗可能会变成治疗艾滋病的常规手段，但就目前的科技和医疗发展水平来看，移植本身就是一项高风险操作，需要非常慎重。”