HIV治疗新突破，治愈HIV有希望了吗？

HIV给人类健康造成了巨大威胁艾滋病治愈，据统计目前全球有近3800万艾滋病患者。虽然口服抗逆转录病毒药物在控制艾滋病毒水平方面非常有效，但这些药物需要持续服用，并且很多具有较大的副作用，因此，彻底治愈的疗法才是终结HIV的关键。随着研究的深入，越来越多的长效抗病毒药物已被批准，如2021年1月FDA批准的Cabenuva（卡博特韦/利匹韦林），该药仅需一个月注射一次。除了抗病毒药物，广谱中和抗体（Broadly neutralizing antibodies, bNAbs）也受到人们的广泛关注。这些抗体靶向HIV表面的膜蛋白ENV，可以有效的阻碍病毒对宿主细胞的感染。但是因为HIV病毒的高变异性艾滋病治愈，在临床中仅使用一种bNAb可能导致病毒的耐药性，因此目前很多研究者开始研究利用单抗联合或者双特异抗体对HIV进行治疗。

来自以色列特拉维夫大学的Adi Barzel团队在Nature Biotechnology杂志上在线发表了题为In vivo engineered B cells secrete high titers of broadly neutralizing anti-HIV antibodies in mice的文章。研究人员通过使用两种腺相关病毒载体（一种编码金黄色葡萄球菌Cas9，另一种编码抗HIV bNAb 3BNC117）成功地实现了体内B细胞工程。将载体静脉注射到小鼠体内后，B细胞被成功编辑并导致记忆保留和bNAb分泌，中和滴度高达6.8 g ml-1。研究人员证实，用于表达治疗性抗体的体内B细胞工程是一种安全、有效和可扩展的方法，它不仅适用于传染病，还适用于非传染性疾病（例如癌症和自身免疫性疾病）的治疗。

总的来说，该研究证明了B细胞可以在体内安全可靠地进行工程设计。单次全身剂量的双AAV-DJ编码小鼠CRISPR-Cas9和供体cassette允许位点特异性整合。在免疫接种时，工程化B细胞经历了抗原诱导的激活，导致记忆保留、克隆选择和分化为分泌bNAb 的浆细胞。与体外工程相比，体内B细胞工程简单、快速且具有成本效益。它可以在护理点提供，不需要专门的设施。但该方法目前也没有十分完善，作者认为可以从以下几方面进行优化：（1）将bNAb编码为单链以减少bNAb 重链与内源性轻链的错配，从而提高安全性和有效性；（2）使用更特异性的核酸酶和使bNAb基因之前有剪接受体而不是启动子，可以进一步提高安全性，以减少脱靶整合的表达；（3）在感染HIV样感染的非人类灵长类动物中对该方法进行评估；（4）将该方法应用在其他持续性感染以及自身免疫性疾病、遗传性疾病和癌症中。

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