张辉教授：免疫细胞疗法对艾滋病治愈的研究

由于病毒感染性疾病相对于肿瘤有着一定的强、突变率可控等特点，因此细胞免疫疗法很可能率先在上取得突破，那么在治疗艾滋病方面，细胞免疫治疗取得了哪些进展呢？

国家千人、中山大学人类病毒研究所所长 张辉

艾滋病防治现状

我国每年新诊断的艾滋病感染患者高达百万，人群感染率持续上升。而且目前市场上尚无有效疫苗，两百种以上的疫苗临床试验几乎都宣告失败。美国总统奥巴马在2013年宣布，美国国立卫生研究院（NIH）将资助1亿美金研究艾滋病治愈疗法。

联合抗逆转录病毒治疗（cART）的广泛应用虽然延长了病人的生存期，但是也让艾滋病成为了一种慢性病，病人必须终身服药，否则病毒血症在3到4周内就会反弹。

但是也有例外，比如“柏林病人”和“密西西比婴儿”的出现，却昭示了艾滋病有可能被治愈，为医学界终结艾滋病带来了希望。

目前，艾滋病的治疗原则是“功能性治愈”，就是通过各种治疗手段，使病人不再长期服用抗病毒药物，但体内的艾滋病毒长期受抑制，同时保持人体免疫功能正常。目前，能达到功能性治愈的主要两个途径是：早发现早治疗，激活和清除体内储藏库；骨髓移植。“密西西比婴儿”和“柏林病人”正是这两种治疗途径的成功案例。

目前艾滋病治疗的主要问题

艾滋病毒在其传播和繁殖过程中的高变异性使得以往有效的艾滋病药物失效，因此出现了后来的“鸡尾酒疗法”，也就是联合多种抗病毒药物来进行高效抗逆转录病毒治疗，但是鸡尾酒疗法同样有着其局限性。

长期以来，接受强化治疗的艾滋病病毒携带者在停止治疗后体内又重新出现艾滋病毒，正是因为艾滋病毒在体内存在着病毒储藏库，且埋藏很深，机体免疫系统常常难以有效控制。

HIV-1潜伏感染机制的四个研究方向：

1、多结合位点的特异性

2、宿主和病毒细胞的转录相关因子

3、表观遗传调控

4、转录调控

目前HIV-1功能性治愈策略

目前，功能性治愈艾滋病的策略有“Shock and kill”策略、替换局部或全部免疫系统（柏林病人/CCR5或CXCR4敲除）、永久性沉默（基因编辑技术，DNA/组蛋白甲基化）这三种，本文重点介绍张教授课题组研究的第一种治愈策略。

“Shock and kill”即“先激活后绝杀”策略，是利用药物激活潜伏在T细胞内的艾滋病毒使其暴露，随后通过增强免疫系统或者抗病毒药物消灭携带有病毒的宿主细胞。该策略主要用于病毒浅层藏匿情况，如下图所示。

“Shock”

“Shock”策略中很重要的就是Latency reversing agents（潜伏期逆转剂，LRA）的研发，目前已有的LRA包括：

细胞全面激活：IL-2，抗-CD3抗体等；

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）：伏地诺他（SAHA），丙戊酸（VPA）；

蛋白激酶C激活剂：Prostatin，苔藓虫素（bryostatin）；

BET抑制剂（JQ-1）

我们在减毒的Tat（反式激活蛋白）和普通的LRA基础上研发Tat-like的新型LRAs治愈艾滋病，并原创性地提出了激活多位点潜伏感染HIV病毒的重要性。

“Kill”

对激活后的HIV病毒进行杀伤用的是用自体过继免疫疗法，在这一步我们的指导思想是：

利用记忆性免疫细胞具备的干细胞自我更新特点，维持长期而有效的抗病毒细胞免疫，从而达到停药的目的。需要精心挑选不突变抗原表位，同时，体外扩增后免疫细胞的数量和质量必须得到保证，让细胞回输后在体内长期生存的技术必须不断改进。

HIV-1抗原特异性自体CD8+TCM细胞、HIV-1抗原特异性自体CD8+TSCM细胞以及HIV-1 gp120抗原特异性自体CAR-T细胞是该策略中选择的三种细胞。

中央记忆型T细胞（TCM）是纯真T细胞经抗原刺激后产生的具有长期记忆性的并能够归巢到淋巴结接受抗原再刺激的T细胞。TSCM细胞是T记忆干细胞，具有多向分化的潜能，TCM细胞即可以由它分化而来。研究表明IL-X或DA均可显著促进TSCM细胞的体外扩增。HIV-1 gp120抗原特异性自体CAR-T细胞的构建过程如图所示：

这项策略是从HIV-1感染患者体内分理出CD8+TCM细胞，然后在体外挑选出HIV-1抗原特异性自体CD8+TCM细胞，进行体外扩增之后回输到患者体内，然后进行HIV-1特异性CTL功能检测。

6例病人回输CD8+TCM细胞两周后检测HIV-1特异性CTL功能发现，抑制病毒反弹的能力较强。

在进行同样的体外扩增并回输到病人体内的试验之后发现，HIV-1特异性CD8+TSCM细胞有着更强的抑制病毒反弹的能力。而HIV-1 gp120抗原特异性自体CAR-T细胞不仅可以抑制潜伏的HIV-1病毒反弹，还可以清除HIV-1感染者重激活的病毒储存库。

我们团队原创的这项“Shock and kill”策略目前已经得到了不错的成果：

减毒的Tat和Tat-like成药分子TA可激活更多位点的HIV-1前病毒，成药TA可直接用于临床；

CD8+TCM细胞为主的免疫细胞疗法已开展40多例临床试验，可以显著增加抗HIV-1特异性CTL活性；

CD8+TSCM细胞为主的免疫细胞疗法已优化完毕，体外试验比CD8+TCM细胞效果更显著，可在伦理通过后上临床；

CAR-T细胞为主的免疫细胞疗法已优化完毕且通过了伦理检查，随时可以上临床。

由于慢性病毒潜伏感染具有很强的抗原性和特异性，突变率可控治愈艾滋病，虽然抗原提呈受损但可以预期，因此免疫细胞疗法更有可能在功能性治愈艾滋病上率先取得突破，实现对肿瘤免疫疗法的弯道超车。

本文由火石根据“2016年创新药物研发与应用大会”上嘉宾演讲内容整理而成，未经嘉宾确认。

文|行肖

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