深度探讨治愈艾滋病，一个有效的艾滋病毒治疗性疫苗不可或缺

最近一项关于欧洲治愈研究的研讨会称，治愈艾滋病几乎不可避免的必须研制出一种疫苗，以提高人体对HIV的自然控制能力。欧洲艾滋病治疗组织（EATG）在上个月在米兰举行的第十六届欧洲艾滋病大会（EACS）之前举办的STEPS研讨会上，用EATG成员兼欧洲共同体顾问委员会主席Giulio Maria Corbelli的话说， 治愈研究提醒我们，从治疗和预防发展的最初阶段就要重视患者的参与。

治愈：一个比较困难的目标

米兰大学的GiuliaMarchetti在研讨会上讲了一个关于HIV疫苗的介绍，特别是治疗性疫苗。

她引起了人们对艾滋病治疗中一个不舒服又倍感矛盾的关注。一方面，有像“密西西比婴儿”和“波士顿患者”这样的病例，在这些病例中，有人在感染后的几个小时内接受治疗，或者患者的整个免疫系统都被替换了。在这些病例中，尽管一再地说没有发现潜伏在细胞内的HIV DNA的痕迹，但病毒从某个地方反弹了。

然而，我们有蒂莫西·瑞布朗(Timothy RayBrown)的案例，现在似乎已经进入了治愈出现的十年。我们有精英控制者，他们似乎能够自发地控制他们的HIV病毒的负荷，我们有“治疗后的控制者”，比如VISCONTI队列中的那些人，以及来自德国和法国的报告，这表明一些接受早期治疗的人以后可能会延长治疗的时间。这些都是自发的案例，但我们还是不知道为什么只会发生在一些人身上而不是所有人身上。

在试图故意诱导病毒控制治疗方面，我们已经能够延长治疗时间，使患者不用病毒反弹治疗性疫苗试验就可以停止治疗，而且对于动物试验中的药物和药物的早期结果也是非常诱人的， 长期无毒性病毒抑制，甚至完全治愈，都是可能的。

功效 - 我们如何知道什么会起作用？

然而，要预先预测哪种方法可能奏效，仍然是几乎不可能的。巴塞罗那大学医院的菲利佩·加西亚博士也是欧洲艾滋病疫苗联盟的合作研究人员之一。

他在研讨会上说：“艾滋病疫苗的问题是什么保护无法控制，什么控制无法保护。”

他的意思是，一方面，所谓的广泛中和抗体和产生它们的疫苗（B细胞疫苗）可能能够完全阻止艾滋病病毒感染细胞，但由于艾滋病病毒通常能够通过突变产生对它们的抗性，尽管PRO 140已经产生了持续的病毒载量抑制超过一年。有个现成的广泛中和抗体的实验，包括设计新颖的，表明在人类和猴子的研究更有效，但是这些仍然被动地引入抗体，像药物一样使用： 面临的挑战是生产一种疫苗，这种疫苗可以诱导人体产生这种疫苗。

T细胞疫苗是刺激细胞对HIV进行细胞免疫应答的疫苗， 可能对HIV产生更持久的免疫反应。但至今在人类研究中至今反应太弱，太窄了，只是病毒载量略微减少，通常是三到十倍（0.5到1个log）减少HIV感染细胞“病毒库”的大小。在猴子中进行的试验产生了更持久的病毒载量降低，其中大约一半的时候能够产生明显的治愈， 但这种疫苗在人类身上很难适应。

加西亚引用了一种数学模型，认为免疫反应必须在被感染的细胞(4个logs )中产生10000倍的下降，才能产生终生的缓解。

他补充说，疫苗试验设计中一个更根本的问题是，我们仍然没有真正的免疫关联。正如过去预测其他疫苗有效性的试验 - 例如由细胞产生的干扰素-γ的量 - 对于HIV疫苗不能这样做。免疫反应经过试验验证后，我可以告诉你这是一个替代物。

他说， 疗效或免疫系统与大规模的临床试验有关 。但预防性疫苗的问题在于，试验费用非常昂贵 - 迄今为止唯一的III期研究RV144试验涉及16,000名参与者，耗资1亿欧元。 为了找到一种有效的艾滋病毒疫苗，需要进行多项试验，估计全世界每年需要超过35,000名志愿者进行第一至三期艾滋病毒疫苗试验来实现这一目标。

他说，需要更好的方法来选择新的疫苗候选疫苗，而且治疗疫苗提供了一种解决方案，因为试验不需要太多的人。即便如此，在他参与的一项先前的试验中，RISVAC02，3056名志愿者已经筛选了41名符合条件的候选人，其中30人最终被录取。

最后，由于缺乏替代物，目前疫苗试验必须化验和分析大量不同的蛋白质，以防其中一个蛋白质被证明是功效的重要替代物。 在树突状细胞疫苗试验中，加西亚是主要研究人员，对超过5万个分子的活性进行了评估。

方法结合

这对疫苗研究人员来说是一项艰巨的任务。 然而，通过相结合的方法，当获得真正有效的免疫应答时产生“命中”的机会增加了。

最近的策略包括以下内容：

例如PD-1拮抗剂延长了对HIV的自然免疫反应，并阻止了人体在细胞宿主体内“锁定”艾滋病毒。

专注于对病毒的特定部分产生免疫反应，它至少可以改变和丢弃不相关的反应。

这些是特定的细胞信号分子如IL-15和CXCR5，它们能够将疫苗和药物运送到“避难所位置”，例如HIV通常能够在免疫系统监视屏蔽下的细胞中复制的淋巴结滤泡。

加西亚对后者特别感兴趣。他解释道：树突细胞是感染的第一道防线。它们捕获外来分子并将它们作为抗原呈现给免疫系统细胞。你需要瞄准树突细胞，因为如果这些细胞没有对身体说“你被感染了”，身体就不知道。

“HIV病毒的问题在于它在它的膜上形成了一个循环，让整个活病毒附着在树突细胞上治愈艾滋病，然后将它们运送到淋巴结中作为‘特洛伊木马’。”但这确实意味着，如果我们研制出一种能附着在树突细胞上的疫苗，它就能在淋巴结中产生强大的细胞免疫反应，这就是它所需要的。

加西亚还是HIVACAR联盟14个地区的首席研究员。这涉及到三种不同的治疗性疫苗策略，这些策略将分别用于HIV阳性的人群中。首先，将开发疫苗抗原，不仅针对病毒的保守部分（iHIVARNA），而且针对个人自身HIV病毒的基因概况进行设计（HIVACAR--真正的个体化疫苗）。其次，疫苗接着注射广泛的中和抗体。第三，信使RNA分子（已经用作实验性癌症药物）将在HIV抗原和抗体后注射。这些将用于敏感树突状细胞的艾滋病毒抗原，并进一步刺激免疫反应，这将是希望可在“庇护所”杀死艾滋病毒感染细胞，这是其他策略没做到的。

而且这些疫苗成分将全部在体内被注射 - 也就是注射到个人的淋巴结中 - 希望将疫苗正确地接种到HIV整合和复制的位点将启动对HIV更强的免疫应答，这是希望，将抑制艾滋病病毒的复制，使个人可以接受替代抗逆转录病毒疗法。

HIVACAR方案正处于I / II期临床试验阶段，即安全性和免疫原性评估，最有希望的策略将进入剂量试验阶段，预计将于2021年完成。

其他策略

瑞典研讨会也听取了来自英国的CHERUB联盟的部分RIVER试验。该研究将初始接种与基于向量的疫苗与后续剂量的称为HDAC抑制剂的药物组合，以观察这两种策略是否一起更好地起作用。 HDAC抑制剂重新唤醒静止的HIV储存细胞，是第一批作为HIV治疗剂尝试的药物，但是虽然它们能够逆转病毒潜伏期，但并没有对病毒库的大小产生有用的减小。希望通过启动免疫系统来识别“醒来”的病毒库细胞产生的病毒，这种减少将会实现。 RIVER涉及英格兰六个地区的50名志愿者，并计划明年公布结果。

研讨会还听取了ICISTEM骨髓移植患者队列的更新（治疗方法类似于给Timothy Ray Brown和波士顿患者的治疗方法），相关HIV治疗总结报告在今年7月举行的IAS会议讨论会。

涉及社区

最后，正如菲利普·加西亚（Felipe Garcia）在研讨会上所说的，没有一个治愈研究是完美的，除非艾滋病治疗研究还涉及社区合作和研究治疗研究的社会心理影响，否则不会完成艾滋病治疗研究。

他说：艾滋病毒感染的任何创新治疗方法都有道德，经济和社会心理后果。

在HIVACAR中，将对这些方面进行详细的研究，涉及临床试验的参与者和艾滋病病毒感染者更大的社区。结果将传播给艾滋病毒感染者，决策者和欧洲公众，以更好地告知他们未来的决定。

Fred Verdult是荷兰的艾滋病病毒感染者，他利用自己在广告和市场营销方面的经验，为HIV治疗研究及其潜力进行了一些社区意见调查和宣传活动。

他介绍了一项调查的结果，结果显示，457人艾滋病感染者中有72％的人认为，如果能治愈艾滋病病毒，对他们来说是非常重要的，只有6％的人认为艾滋病病毒并不重要。当被问及艾滋病毒感染者最大的缺点时，迄今为止，被广泛引用（91％）的是未来可能对健康产生不利影响的风险 - 长期抗逆转录病毒疗法带来的副作用或由于慢性感染的健康问题 。更少的人列举了现在发生的实际不利影响，但他们仍然是大多数人（66％）的考虑因素，感染某人（也是66％）的风险或焦虑也是如此。

Verdult说，何时中断治疗仍然是艾滋病治疗研究中的一个重大伦理问题--ICISTEM已经在思考一个两难的问题。但也有不平等的情况。从道德上讲，如果必须选择哪个人首先从艾滋病治疗中受益，那么从逻辑上讲，他们应该是长期受感染的人，他们多年来一直受到免疫抑制和不理想的艾滋病治疗（“先进先出”）的困扰。然而，这些人可能是最难治愈的人，所以除了癌症患者外治愈艾滋病，治疗研究主要集中在最近感染的具有完整免疫系统的人群（“最后在先”）。他问道，这是否公平？

最后，还有一个问题，即预防和暴露前预防（PrEP）治疗可能正在成功地使全世界HIV感染率大幅下降。如果是这样，科学和资助者对治疗研究的兴趣可能会放缓。他呼吁现在加快研究步伐，以免失去“机会之窗”。（文/云飞）