Natrue 子刊：极少数的艾滋病感染者能够自发痊愈

根据世界卫生组织WHO 2017年的统计结果，在15-49岁的成年人中治愈，HIV病毒感染率达0.8%，其中非洲的HIV感染率高达4.1%，远超排名第二的美洲，其中中国的感染率较低，不足0.1%。

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称，由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4 T细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成艾滋病病人，使人体丧失免疫功能，因抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，以至全身衰竭而死亡。

然而，神奇的是，有极少数幸运的HIV病毒感染者(不到1%)，他们虽然体内携带有艾滋病病毒，但是却能自发抑制病毒的复制，把病毒数量控制在安全范围内。这部分极少数的人无需治疗就能“自然痊愈”。这些人被称为“精英控制者”。

近15年来，这些非常罕见的能“自然痊愈”的“精英控制者”的个体细胞一直是研究的重点。目的是确定这些细胞的特定特征，以便他们能够赋予“非控制者”的细胞相同的特征。

早在2007年，法国巴斯德研究所的家们就描述了这些“精英控制者”的CD8淋巴细胞的抗病毒活性。与非控制者不同，HIV“精英控制者”的CD8 T细胞能够迅速摧毁受感染的CD4 T细胞。

人类免疫缺陷病毒(HIV)的自发控制通常与CD8+ T细胞清除受感染CD4+ T细胞的能力增强有关，但这些功能强大的CD8+ T细胞的分子特征在很大程度上尚不清楚。

2019年7月12日，法国巴斯德所研究人员在 Nature 子刊 Nature Metabolism 杂志发表了题目为：Metabolic plasticity of HIV-specific CD8+ T cells is associated with enhanced antiviral potential and natural control of HIV-1 infection 的研究论文。

在对群体进行研究之后，科学家们描述了这些“HIV控制者”（HICs）研究对象中CD8免疫细胞的特征。这些免疫细胞独特的抗病毒能力可以归因于一个最优的代谢程序，它使CD8 T细胞能持久且有效地对抗被感染细胞。

体外实验中，科学家们成功地对受感染的非控制者的细胞进行了重编程，使它们具有了与控制者细胞相同的抗病毒能力。

在该研究中，研究人员通过单细胞分析表明，来自自发HIV控制者(HICs)和经抗逆转录病毒治疗的非控制者的HIV特异性中央记忆CD8+ T细胞的转录组特征相反。与效应功能和存活率相关的基因在HICs细胞中上调。相反，与激活、消耗和糖酵解相关的基因在非控制者的细胞中上调。

表面上看起来，控制者机体的CD8 T细胞与非控制者的没有什么不同。但是，研究表明，控制者体内的抗HIV CD8细胞不仅具有强大的抗病毒潜力，也用来维持细胞生存，而在非控制者中，细胞的程序却使它们易于衰竭和死亡。

研究发现，HIV控制者的CD8细胞使用多种代谢资源，尤其是线粒体提供的能量，使细胞能够在压力条件下存活。相反，非控制者的细胞依赖单一的能量来源(葡萄糖)，线粒体活动有限。

该研究的通讯作者Asier Saez-Cirion教授解释说:“我们发现，控制者体内CD8细胞的抗病毒活性与一个最佳的代谢程序有关，该代谢程序使它们在利用细胞能量资源方面具有可塑性。”

另外，研究人员通过使用白细胞介素15 (IL-15)来提高非控制者细胞的线粒体活性，成功地刺激了非控制者抗HIV细胞中的线粒体活动，并提高了其抗艾滋病病毒的潜力。非控制者的重新编程的CD8细胞就像控制者的细胞一样能够破坏受感染的CD4细胞。

该研究的通讯作者 Asier Saez-Cirion 总结说:“我们的研究表明，即使非控制者的抗HIV CD8细胞与控制者相比相对无效艾滋病治愈，但这种不同是可以克服的。”

总而言之，来自非控制者的HIV特异性CD8+ T细胞主要依赖于葡萄糖，而来自控制者的CD8+ T细胞具有更多样化的代谢资源，这既提高了它们的生存潜力，也增强了它们抗HIV病毒的效力。因此，HIV特异性CD8+ T细胞在控制者中的功效被印在在其记忆细胞群体中。通过白细胞介素-15治疗，体外代谢重组消除了对葡萄糖的依赖，并增强了非控制者的HIV特异性CD8+ T细胞的抗病毒能力。

免疫细胞的代谢重组已经在癌症治疗的临床试验中得到了验证。科学家们希望在不久的将来能够在体内测试这种策略的抗艾滋病毒能力。

参考内容：

nature.com/articles/s42255-019-0081-4#data-availability