Science子刊：HIV的清除性治愈可能隐藏着终结艾滋病的秘密

一些经诊断感染HIV病毒的患者能够在没有接受抗逆转录病毒药物甚至干细胞移植的情况下根除这种病毒，拥有天然抑制这种病毒的能力，实现了医学上可验证的治愈。家们称这一小群人为精英控制者（elite controller），这一称呼反映了他们拥有控制HIV的独特能力。

最近几个月，这类患者中有两个人在科学文献中获得了声誉，每个人都有一个代号：一个称为旧金山患者（San Francisco Patient），另一个称为埃斯佩兰萨患者（Esperanza Patient）。这两人都是因从体内根除HIV而受到关注的女性。

除了这两个著名的例子之外，来自美国拉根研究所的研究人员在一项新的研究中将注意力集中在一个更大的精英控制群体（共58人）上，这些人凭借其独特的生物能力也能够控制住这种病毒。这些精英控制者与42名接受抗逆转录病毒药物（ART）治疗的HIV患者进行了比较，这42名患者在不接受ART治疗的情形下不能控制这种病毒，可作为全球绝大部分HIV感染者的代表。相关研究结果发表在2021年12月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers”。

这些作者发现了一个表明精英控制者具有根除这种病毒的不寻常能力的新线索。一个原因是强大的免疫反应，但另一个原因是病毒基因序列潜伏在人类基因组中的位置。这些序列往往嵌入到较为偏远的染色体中，在那里它们不太可能复制，但更有可能被免疫力量发现。

这项研究为了解感染HIV意味着什么打开了一扇新的窗口。据估计，这种病毒影响到全球3800万人。自40年前HIV大流行开始以来，全世界已有数百万人死亡。

大多数患者终生服用抗逆转录病毒药物（ART）来控制这种病毒，但精英控制者可以在不需要药物的情况下轻松地长期控制HIV。尽管这位旧金山患者是在1992年被感染的，但她几十年来一直控制着这种病毒。她和其他精英控制者的存在打破了长期以来认为HIV感染必然是终身的教条。

这些新发现与越来越多这方面的研究工作最终可能为未来的药物干预奠定基础治愈艾滋病，以帮助绝大多数HIV患者根据科学家们从已经实现了“清除性治愈（sterilizing cure）”的精英控制者那里学到的原则清除这种病毒。

论文第一作者、拉根研究所的Xiaodong Lian博士和他的同事们写道，“越来越多的证据表明，对HIV-1复制的持久无药控制是由有效的细胞免疫反应促成的。”

Lian和该团队的其他成员研究了他们所谓的免疫系统的微妙 ''足迹''，这些足迹揭示了精英控制者如何能够在不使用药物的情况下消除HIV感染。他们的实验数据表明，精英控制者体内有活性的HIV毒可能面临来自免疫系统细胞的更大压力。因此，这会使得这种病毒无法躲避免疫系统中的强大细胞军队。

这些作者在这项新的研究中已了解到免疫系统是一个名副其实的军火库，能够发挥强大的抗病毒作用。然而，对于大多数感染了HIV的人来说，免疫反应被严重削弱，这就是为什么ART药物对生存至关重要。这些药物通过阻止这种病毒的复制而发挥作用。

Lian在这篇论文中声称治愈艾滋病，“我们全面追踪了抗病毒免疫反应对来自精英控制者的完整和有缺陷的HIV前病毒序列的影响。”前病毒指的是HIV将它的遗传物质整合到宿主细胞DNA中的病毒状态。

“前病毒”一词不仅是理解Lian及其同事们所研究内容的关键，而且对于理解绝大多数感染HIV并依赖ART药物的人体内的HIV感染的持久性也至关重要。这种隐蔽的整合行为使得这种病毒保持潜伏状态---隐藏在身体里。

HIV不是作为一种自由流通的病毒进行复制，而是在宿主细胞复制时隐蔽地进行复制，这意味着当细胞处于静止状态而不进行复制时，HIV也是如此。由于前病毒序列已经进入了宿主的DNA，因此在HIV前病毒处于潜伏状态时，免疫系统不会对HIV的存在发出警报。

事实上，当HIV通过将它的基因组拷贝放入宿主的DNA中而整合到宿主的遗传机制中时，它在构建HIV病毒库。Lian及其研究团队发现，对于精英控制者来说，HIV感染的功能是不同的，他们通过研究完整的和有缺陷的前病毒得出了这个结论，因为这两者都存在于精英控制者的染色体中。

他们还发现，精英控制者的HIV前病毒比需要接受ART药物治疗的人的前病毒有更少的突变。突变往往是为了帮助病毒逃避T细胞的识别而进化的。他们报告的另一个发现显示，精英控制者的前病毒更有可能被封存在某些染色体区域，在那里它们不容易复制，但可以被免疫系统中的巡逻细胞轻易地检测到。

诸如此类的发现突显了精英控制者和需要终身接受ART药物治疗的人之间的差异。Lian写道，“近期的研究已经开始揭示精英控制者和大多数需要接受ART药物治疗的人体中持续存在的病毒库之间的明显差异。”

所有的新发现都有助于揭开精英控制者现象背后的一些神秘面纱。2020年美国拉根研究所的研究人员在Nature期刊上报告说，这位旧金山患者是一名精英控制者，她的基因组中没有完整的前病毒序列。她完全没有HIV病毒。根据拉根研究所的研究，这表明这位旧金山患者的免疫系统可能已经完全消除了她自身体内的HIV病毒库（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2651-8）。科学家们将这种罕见的情况称为 ''清除性治愈''。

显微镜下HIV感染的T细胞图像。图片来源：NIAID

另外两名患者，即美国加州已故的Timothy Brown（被广泛称为柏林患者）和英国的Adam Castillejo（被称为伦敦患者），都被宣布治愈了HIV感染。然而，这两个人都曾因癌症接受过干细胞移植，这导致他们的免疫系统消除了HIV。Brown在2020年因血癌侵袭性反弹而死亡。旧金山患者和埃斯佩兰萨患者都没有接受过干细胞手术，即为患者提供新的血液供应的骨髓移植。

与旧金山患者一样，科学家们研究了来自阿根廷的精英控制者埃斯佩兰萨患者的11.9亿个血细胞和5亿个组织相关细胞后，未在她的体内发现完整的HIV前病毒。2021年11月，拉根研究所的科学家们在Annals of Internal Medicine期刊上发表了关于她的病例报告（Annals of Internal Medicine, 2021, doi:10.7326/L21-0297）。

拉根研究所的科学家们在总结他们对埃斯佩兰萨患者的研究时说，所有的研究结果都表明，对于那些无法自愈的患者来说，最终可能有一条“可操作的清除性治愈之路”。这些专家说，要实现这一点，还有更多的研究工作要做。

Lian及其同事们总结道，“一个广泛的共识是，在大多数情况下，精英控制着体内对HIV-1复制的无药物控制是由宿主免疫因素介导的。然而，精英控制的发生可能不仅仅是因为存在强大的抗病毒免疫反应来抑制正在进行的病毒复制。我们对单个前病毒序列及其相应的染色体位置进行了同步评估，以产生对来自精英控制者的完整和有缺陷的前病毒库景观的全面分析。这些研究结果表明，在精英控制者中存在一种非典型的完整前病毒库特征。”

参考资料：

Xiaodong Lian et al. Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abl4097.