艾滋病为什么现在还不能治愈？

1981 年 12 月 1 日，美国的第一例病例被诊断。自此之后，艾滋病进入公众视野已经近40年了。目前全球约有3690万HIV感染者。

2017年，全球有94万人死于AIDS相关病症，有59%的HIV感染成年人在接受抗逆转录病毒治疗（ART）。ART的全面实施大大延缓了疾病的进程，提高了AIDS患者的生存时间和生存质量，但药物治疗仅能抑制HIV的复制，潜伏在病毒储存库中的病毒却很难被清除。

有研究预测ART清除储存库可能需要60~70年的时间。一旦停药，HIV就会死灰复燃，血浆中病毒载量迅速反弹。

科学家于2011年提出了功能性治愈的概念，即停止ART后，患者体内的HIV持续低于检测下限，同时CD4细胞的数量和机体免疫功能保持正常。

功能性治愈是AIDS研究的热点，也是难点。近年来全球功能性治愈研究全面开花，有许多令人振奋的研究结果，但目前尚未有一项研究进入临床Ⅱ期试验，挑战仍然存在。

目前关于功能性治愈的研究主要面临三个巨大的挑战：

病毒储存库难以清除是艾滋病功能性治愈最根本的障碍。

一、挑战一：病毒储存库难以清除

临床及动物实验证实，宿主细胞感染HIV后数天内就可以建立HIV储存库。

HIV以完整的潜在前DNA的形式存在于各种细胞和组织中，具有很强的生存能力。胃肠道、脂肪组织、淋巴结、中枢神经系统、睾丸甚至肺中都有发现HIV储存库。

一旦ART停止，潜伏的HIV就会发生反弹，引起新一轮的感染。

激活杀伤策略（shock and kill）是清除病毒储存库的策略之一。其原理是 使用 潜伏再激活药物（LRAs）激活潜伏的病毒，再利用广谱中和、疫苗或抗病毒药物将其杀灭，以达到加速消除病毒储存库的目的。 先激活 → 再杀灭

尽管有些LRAs可以增加外周血中HIV RNA载量，但没有一种药物显示可导致感染细胞的数量减少，这些LRAs必须配合其他可杀灭HIV的疫苗、抗体或者药物一起，才有可能达到加快病毒储存库清除的目的。

遗憾的是目前在动物实验中只观察到了ART中断后病毒反弹的时间延长了。但是，在临床研究中，尚无中断患者ART的尝试。

二、挑战二：免疫治疗无法长时间抑制病毒

HIV包膜糖蛋白（Env）被自体糖类所覆盖，使HIV可躲避人类免疫系统的识别。并且，由于Env表面糖蛋白的变异性，使HIV疫苗的设计成为一个巨大的难点。

传统的HIV疫苗采用减毒、灭活病毒的方式制备，但由于安全性问题无法实施。

将HIV的Env作为免疫原可诱导HIV抗体，但这些抗体并无保护作用，因此传统的疫苗策略很难诱导出具有保护性抗体。HIV疫苗及抗体的研发必须另辟蹊径。

2018年发表的Ⅰ期临床研究结果显示，修饰的安卡拉牛痘疫苗具有较好的安全性和免疫原性，可有效激发细胞和体液的交叉免疫。

中国香港大学的一项研究证明了治疗性疫苗及广谱中和抗体与先天性免疫刺激剂联合使用，可能清除病毒储存库，达到真正意义上的治愈。

但以上HIV抗体的研究都限于动物实验。

2018年9月同时发表在Nature和Nature Medicine上关于联合抗体治疗HIV的Ⅰb期临床研究结果令人振奋。11名受试者在ART控制病毒后艾滋病治愈，停药并接受3次组合抗体注射（0、3和6周），其中9名对抗体敏感的受试者持续病毒抑制达15~30周（平均21周）。7名未接受ART的受试者接受联合抗体治疗后，病毒载量下降维持3~16周。这项研究结果若能推广，可能能改变目前ART长期服药的治疗模式，患者病毒控制后，3个月甚至半年注射一次联合抗体即可维持病毒控制。

然而不论是疫苗还是抗体的研究，现阶段都只做到分析性治疗中断（ATI）后的病毒反弹时间的延迟，并不能产生持续的病毒抑制。 这距离功能性治愈的目标仍有一定距离。

三、挑战三：干细胞移植与基因疗法疗效不确定

对AIDS患者进行造血干细胞移植（HSCT）早在20世纪80年代就有进行。

早期仅给患者移植淋巴细胞艾滋病治愈，希望能弥补丢失的CD4细胞，但是移植进去的细胞会很快被病毒所感染，即使联合ART也不能获得持久的效果，干细胞移植可能是更好的办法。

理论上供体的干细胞可以持续产生正常的T淋巴细胞，而移植物抗宿主反应可能有助于清除病毒储存库。但是这种"杀灭再取代"的方法在AIDS患者上失败了。

目前所有可及的文献均显示，给AIDS患者行HSCT治疗后ATI，无一例外地出现了病毒反弹。即使是2位"波士顿病人"，在HSCT合并ART治疗，病毒控制数年后，也在数月后出现病毒反弹。这说明移植物抗宿主反应可能不足以清除潜伏在组织中的病毒储存库。

但最近的一项研究显示，6名ART患者接受HSCT，有5名在移植1年后，外周血和组织（淋巴结、回肠、骨髓和脑脊液）中均测不到前HIV DNA及具有复制能力的病毒，HIV抗体水平逐渐下降，甚至有一人出现血清转化。研究者推测存在一种"移植物抗病毒库效应"。但是该项研究并没有尝试对患者进行ATI，所以当常见组织中的病毒储存库检测不到时，是否能在停药后达到病毒持续抑制犹未可知。

如果单一的HSCT不能达到效果，那么想办法让移植的细胞具有抵抗HIV的能力呢？

支持这种思路最有力的证据就是"柏林病人"，该患者由于白血病接受了CCR5Δ32位点纯合子突变供体的骨髓移植，这种基因突变可使HIV无法进入CD4细胞。在长达10年的随访中，他的病毒载量一直没有被检测到，是目前世界上唯一一例功能性治愈的患者。

但是，柏林病人的情况不可复制，此后6例接受CCR5Δ32纯合子突变供体干细胞移植的患者全部在12个月内死亡。1例在清髓期间暂停ART，在移植20天后出现了HIV-1的迅速反弹。奇迹再难重现，骨髓移植也始终被认为是一个损害太大的方法，只能在最后关头才会被考虑。

采用基因编辑技术不让CCR5和CXCR4表达，或者直接剪切掉HIV基因组，是否能获得功能性治愈呢？动物实验已经证实这一点，通过基因编辑技术可实现小鼠体内多种器官中HIV-1前病毒的清除。

由于基因编辑存在很多伦理问题，目前仍只限于动物实验。

四、总结

综上所述，艾滋病功能性治愈仍面临巨大挑战，最大的难点在于无处不在的病毒储存库。

现有的检测手段并不能全面评估病毒储存库的水平，这使得中断治疗后患者难以逃脱复发感染的命运。尽管有个别病例报告了特殊状态下可能达到持续的病毒控制，目前仍没有一种安全有效且可推广的方法来实现这一目标。

目前最有希望的研究方向包括激活储存库并清除、治疗性疫苗、bnAb、改造干细胞后自体移植、基因疗法等，它们通过直接杀灭、间接耗竭、抑制转录的方式，达到清除储存库的目的。

也许在不远的未来，就能实现艾滋病功能性治愈的突破。

参考资料：陈蓉, 卢洪洲. 艾滋病功能性治愈的挑战[J]. 国际流行病学传染病学杂志, 2019, 46(1):4-8.